缬沙坦胶囊的处方设计

朱宇阜宁县食品药品监测所　（阜宁224400）



缬沙坦胶囊的处方设计

朱宇
阜宁县食品药品监测所（阜宁224400）

摘要选用“Diovan”、缬克进行对照研究，采用粉末直接灌装对缬沙坦胶囊进行了研制。通过反复实验确定了缬沙坦胶囊中各种辅料的用量并进行处方筛选

关键词粉末直接灌装；缬沙坦；溶出度；有关物质；稳定性中图分类号：R914

文献标识码：A

文章编号：1003-3319（2016）01-00026-02

1　处方筛选及工艺设计思路

通过查阅FDA批准的“Diovan”说明书，使用的辅料包括微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁。经处方分析，其中微晶纤维素作为填充剂，交联聚维酮为崩解剂，微粉硅胶为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂。因此，为保证研制品与被仿制品特性基本等同，我们参照国外处方，选择优质辅料进行处方筛选。另外，市售品“缬克”内容物为粉末状，并有少量细颗粒，因此，我们采用粉末直接灌装工艺。

2　处方筛选和工艺研究

2.1剂型选择依据

本品主要成份为缬沙坦：（S）-N-戊酰基-N-｛［2′-（1H-5-四氮唑-基）［1，1′-联二苯］-4-基］甲基｝-缬氨酸。分子式：C24H29N5O3，分子量：435.52。

缬沙坦为白色结晶或白色、类白色粉末；无臭，无味；在乙醇中极易溶，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。

2.2赋形剂的选择

根据Diovan、缬克的说明书了解到缬沙坦胶囊的规格为80mg，本品为仿制品，为了保持产品质量和稳定性一致，我们选择缬克使用的辅料种类，结合缬克的装量和工艺，在此基础上对各种辅料的使用量做进一步筛选和优化。

2.3处方筛选

3.1辅料在处方中的作用

微晶纤维素填充剂；硬脂酸镁润滑剂；微粉硅胶助流剂；交联聚维酮崩解剂

3.2原料粒径范围筛选

采用粉末直接填装工艺，原料粒径对溶出度、流动性及均匀性有较大影响，故对原料粒径进行考察，以溶出度为考察指标。分别取过80目、100目、120目的原料约80mg直接填装胶囊，照缬沙坦胶囊加正标准WS1-（X-240）2003Z（修订）“溶出度”项下方法进行试验，并分别于5、10和30分钟取样，测定溶出度。三种原料溶出度如表1所示。

表1　三种原料溶出度

由上表可知，不同粒径范围的原料在30min内溶出度均超过90%，80目原料的溶出度略低于100目和120目。但粒径降低时，极易产生静电，对流动性和均匀性有较大影响。故从实际生产的可操作性考虑，原料过80目筛即可。

3.3微晶纤维素用量范围考察

称取原料及微晶纤维素适量，其中微晶纤维素分别占40%、50%、60%、70%（w/w），混合均匀，测定休止角。结果微晶纤维素用量在40%、50%、60%、70%时测得休止角分别为49º、47º、47º、46º。

上表结果表明，MCC用量在50%以上时，流动性较好，增加用量，流动性未见显著改善，故其用量应控制在50%用量以上。

3.4PVPP用量范围考察

固定装量以及原料、微粉硅胶、硬脂酸镁用量，调节PVPP用量，同时调节MCC用量，制备胶囊，测定30min时溶出度。各处方的原料、微粉硅胶、硬脂酸镁、PVPP、MCC的用量（mg）、溶出度（%）如表2所示。

表2　MCC用量变化对实验结果的影响

表2结果表明，增加PVPP用量，溶出度略有改善，用量超过6%（w/w）时，溶出度增加不明显，故选择PVPP用量为6%（w/w）。

3.5硬脂酸镁用量考察

固定原料、微粉硅胶、PVPP用量及装量不变，调节硬脂酸镁用量，分别占1%、3%、5%（w/w），混合均匀，测定休止角。原料、微粉硅胶、硬脂酸镁、PVPP、微晶纤维素的用量（mg）、休止角（°）结果如表3所示。

表3　硬脂酸镁用量变化对实验结果的影响

上表结果表明，增加硬脂酸镁用量对流动性影响不大，故硬脂酸镁用量为1%。

表4　微粉硅胶用量变化对实验结果的影响

3.6微粉硅胶用量考察

固定原料、硬脂酸镁、PVPP用量装量不变，调节微粉硅胶用量，使分别占总重的1%、3%、5%、7%、10%，混合均匀。原料、微粉硅胶、硬脂酸镁、PVPP、微晶纤维素、休止角（°）、堆密度（g/cm3）结果如表4所示。

表4结果表明，增加微粉硅胶用量，流动性略有改善，但堆密度略微降低。为兼顾堆密度和流动性，拟定微粉硅胶用量5%。

3.7处方优化

固定原料、硬脂酸镁及装量（250mg），调节其他辅料用量，测定休止角、堆密度、溶出度。各处方中缬沙坦、微粉硅胶、硬脂酸镁、PVPP、微晶纤维素的用量（mg）、休止角（°）、堆密度（g/cm3）、溶出度（%）数值如表5所示：

表5　其他辅料用量变化对实验结果的影响

上表结果表明，微量调节辅料的用量，各项指标加异很小。考虑到微粉硅胶、PVPP对吸湿性及溶出度有一定的影响，故选择处方15、处方16作为较优处方。

按处方15及处方16制备胶囊，作影响因素考察，分别取样品置高温（60℃及40℃）、高湿（RH92.5%及RH75%）、强光照射（4500±500Lx）条件下，分别于第5天、10天取样，观察外观，测定增失重、含量、有关物质、溶出度，并将结果与0天进行比较。结果两处方在RH92.5%条件下5天吸湿增重均超过5%，故未对其他指标进行测定；在60℃条件下，两处方有关物质增加明显，故选择在40℃时进行考察。处方15RH75%湿度下吸湿增重低于处方16，且有关物质低于处方16，故选择处方15为最优处方。

参考文献

［1］“Diovan”缬沙坦胶囊说明书.常州四药制药有限公司生产上市销售的缬沙坦胶囊（商品名：缬克）所附说明书.

［2］缬沙坦胶囊国家药品标准WS1-（X-240）-2003Z

［4］国家药典委员会.中华人民共和国药典［M］.中国医药科技出版社，2005

（责任编辑：文婷）