COX-2抑制剂在全膝关节置换术术后镇痛的效果研究

杜忠举　　张　华杭州市第三人民医院麻醉科，浙江杭州　310000



COX-2抑制剂在全膝关节置换术术后镇痛的效果研究

杜忠举张华▲
杭州市第三人民医院麻醉科，浙江杭州310000

［摘要］目的探讨COX-2抑制剂在全膝关节置换术术后镇痛的效果。方法选择我骨科2014年1月～2015年1月行单膝TKA术的患者70例，按照就诊顺序分为观察组和对照组，各35例。观察组在自控镇痛基础上采用COX-2抑制剂帕瑞昔布钠、赛来昔布序贯疗法；对照组在自控镇痛基础上口服胶囊安慰剂。观察两组镇痛效果、COX-2和PGE2水平、膝关节活动度、不良反应。 结果两组静息状态下，观察组各时间点的疼痛评分均低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）；两组运动状态下，观察组各时间点的疼痛评分均明显低于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；两组间术后48 h血清COX-2水平比较，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；两组间手术结束时、术后48 h血清PGE2水平比较，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；两组患者出院时，观察组患侧膝关节主动活动角度、被动活动角度数值均高于对照组，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组4例患者出现胃肠道不适，但程度较轻，不影响继续用药，两组均未出现切口感染、头痛头晕、消化道出血以及切口延迟愈合等不良反应。结论TKA术后应用COX-2抑制剂有助于减轻患者的疼痛，并促进膝关节功能恢复。

［关键词］COX-2抑制剂；全膝关节置换术；镇痛；疼痛

全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）后，手术本身带来的机体创伤以及止血带引起的缺血再灌注损伤等应激会给身体带来明显的炎症反应，大量炎症介质被释放后常引起术后疼痛[1]。TKA术与其他骨科手术不同，术后的疼痛反应非常强烈，往往影响到患者的满意度和术后关节功能的康复，导致住院时间延长，亦可增加并发症[2]。术后的功能锻炼对TKA手术是否成功至关重要，而术后功能锻炼的开展离不开充分的围术期镇痛，尤其是对运动疼痛的镇痛效果[3]。目前，针对TKA术后疼痛控制的方法主要包括自控镇痛、股神经封闭阻滞和多模式镇痛，但是对镇痛效果报道不一，尚未形成TKA术后疼痛控制的标准方法。因此，寻求一种提高TKA术后镇痛效果、提高患者满意度的有效镇痛方法尤为重要。自20世纪90年代提出环氧合酶（COX-2）抑制剂的概念，国内外许多学者现已相继研制出选择性COX-2抑制剂作为辅助药以增加阿片类药物（NSAIDs）的镇痛作用，包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布等。本文对选择性COX-2抑制剂在TKA术后疼痛控制的有效性和安全性进行探讨，观察镇痛效果，现报道如下。

▲通讯作者

1　资料与方法

1.1一般资料

选择我院骨科2014年1月～2015年1月行单膝TKA术的患者70例，按照就诊顺序分为观察组和对照组，各35例。观察组男14例，女21例，年龄55～77岁，平均（66.1±5.5）岁；平均体重（62.1±8.3）kg；美国麻醉师协会ASA分级:Ⅰ～Ⅱ级。对照组男18例，女17例，年龄57～75岁，平均（65.9±5.1）岁；平均体重（60.3±7.6）kg；美国麻醉师协会ASA分级:Ⅰ～Ⅱ级。两组患者在年龄、性别、体重等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2排除标准

①ASA≥Ⅲ级；于非固醇抗炎药（NASID）、磺胺类药物、COX-2抑制剂过敏者；盂近期使用过吗啡类药物或NASID者；榆严重心、肝、肾功能不全者；虞凝血功能异常者；愚老年痴呆症及意识不清者；舆活动性消化道溃疡或胃肠道出血者；余膝关节翻修术或术前长期使用镇痛药物者；俞脑卒中或较严重的神经功能缺陷疾病者。

1.3方法

两组患者术后均给予自控静脉镇痛，药物成分为芬太尼20μg/kg加格拉司琼6 mg，以生理盐水稀释至100 mL，每自控输注2 mL，锁定时间为15 min。

1.3.1观察组 在自控镇痛基础上采用COX-2抑制剂帕瑞昔布钠（辉瑞制药有限公司，规格:40 mg/支，国药准字:J20080045）、塞来昔布（辉瑞制药有限公司，规格:0.2 g×6，国药准字:J20120063）序贯疗法。术后静脉推注帕瑞昔布钠40 mg，1次/12 h，连续5次，72 h后给予塞来昔布胶囊200 mg，口服，2次/d，连续5 d，若镇痛不足追加吗啡注射。

1.3.2对照组 在自控镇痛基础上口服胶囊安慰剂。

1.4评价指标

①采用视觉模拟疼痛评分（VAS）[4]评价两组术后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的静息疼痛评分和运动疼痛评分。0分表示无痛，1～3分表示轻微疼痛（可耐受），4～6分表示中度疼痛（影响睡眠），7～10分表示重度疼痛（难以忍受）。于比较两组术前、术后血清中COX-2水平和血清前列腺素E2（PGE2）水平。采用ELISA法测定血清COX-2、血清PGE2浓度。盂比较两组不良反应发生率及出院时膝关节活动角度。

1.5统计学处理

采用SPSS 18.0统计学软件包进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间相同时点的比较行组间配对t检验，同组内不同时点比较用单因素方差分析，多时点间比较采用方差分析，计数资料用率表示，采用字2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组术后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的静息疼痛评分比较

两组静息状态下，观察组各时间点的疼痛评分均低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2两组术后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的运动疼痛评分比较

两组运动状态下，观察组各时间点的疼痛评分均明显低于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01），见表2。

2.3两组术前、术后血清COX-2水平变化

观察组手术结束时血清COX-2水平下降，但与术前比较，差异无统计学意义（t=0.384，P>0.05）；术后48 h血清COX-2水平下降明显，与手术结束时比较，差异有高度统计学意义（t=2.894，P＜0.01）；对照组手术后结束时血清COX-2水平略有升高，与术前比较，差异无统计学意义（t=1.019，P>0.05）；术后48 h血清COX-2水平下降，与手术结束时比较，差异无统计学意义（t=1.161，P>0.05）；两组间术后48 h血清COX-2水平比较，差异有高度统计学意义（t=2.784，P＜0.01），见表3。

表1　两组术后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的静息疼痛评分比较（±s，分）

表1　两组术后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的静息疼痛评分比较（±s，分）

组别　n　　术后6 h　　术后12 h　　术后1 d　　术后2 d　　术后3 d　F值　P观察组对照组t值P 35 35 4.85±0.56 5.12±0.77 -0.669 >0.05 4.53±0.61 4.85±0.71 -1.059 >0.05 3.97±0.62 4.26±0.78 -1.287 >0.05 3.39±0.56 3.78±0.55 -0.868 >0.05 2.98±0.65 3.01±0.66 -1.037 >0.05 3.07 4.65 >0.05>0.05

表2　两组术后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的运动疼痛评分比较（±s，分）

表2　两组术后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的运动疼痛评分比较（±s，分）

组别　n　　术后6 h　　术后12 h　　术后1 d　　术后2 d　　术后3 d　F值　P观察组对照组t值P 35 35 5.58±0.81 6.78±0.85 -5.537 ＜0.01 5.23±0.80 6.25±0.77 -6.891 ＜0.01 4.95±0.61 5.83±0.78 -6.721 ＜0.01 4.37±0.66 5.02±0.69 -5.586 ＜0.01 3.82±0.63 4.69±0.65 -4.517＜0.01 5.16 6.28 ＜0.01 ＜0.01

表3　两组术前、术后血清COX-2水平变化（±s，ng/mL）

表3　两组术前、术后血清COX-2水平变化（±s，ng/mL）

注:与术前比较和手术结束时比较，aP±＜0.01，与对照组比较，bP＜0.01

术前　　手术结束时　术后48 h　F值　P组别　n观察组对照组35 35 120.5±9.2 119.3±9.5 115.6±8.6 125.3±9.2 71.5±4.7ab106.8±7.3 8.92 11.82 ＜0.01 ＜0.01

2.4两组术前、术后血清前列腺素E2（PGE2）水平变化

观察组手术结束时血清PGE2水平下降，但与术前比较，差异无统计学意义（t=1.366，P>0.05）；术后48 h血清PGE2水平下降明显，与手术结束时比较，差异有高度统计学意义（t=5.617，P＜0.01）；对照组术后结束时血清PGE2水平明显升高，与术前比较，差异有高度统计学意义（t=6.129，P＜0.01）；术后48 h血清PGE2水平下降明显，与手术结束时比较，差异有高度统计学意义（t=5.682，P＜0.01）；两组间手术结束时、术后48 h血清PGE2水平比较，差异有高度统计学意义（t=3.769，P＜0.01），见表4。

表4　两组术前、术后血清PGE2水平变化（±s，pg/mL）

表4　两组术前、术后血清PGE2水平变化（±s，pg/mL）

注:与术前比较，aP＜0.01，bP＜0.01；与对照组比较，cP＜0.01；与同组手术结束时比较，dP＜0.01

组别　n　　术前　　手术结束时　　术后48 h观察组对照组35 35 410.6±69.5 413.3±56.9 360.7±52.8c498.3±87.2a268.2±35.7bcd371.3±58.8ad

2.5两组患者出院时膝关节活动角度比较

两组患者出院时，观察组患侧膝关节主动活动角度、被动活动角度数值均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5　两组患者出院时膝关节活动角度比较（±s，°）

表5　两组患者出院时膝关节活动角度比较（±s，°）

组别　n　　主动活动角度　被动活动角度观察组对照组t值P 35 35 79.3±3.3 76.1±3.5 2.896 ＜0.05 98.2±5.8 95.6±5.2 2.559 ＜0.05

2.6两组不良反应比较

观察组4例患者出现胃肠道不适，但程度较轻，不影响继续用药，两组均未出现切口感染、头痛头晕、消化道出血以及切口延迟愈合等不良反应。

3　讨论

膝关节退行性变是常见的慢性进展性疾病，老年人群的发病率较高，TKA手术的目的是为了缓解膝关节疼痛，矫正膝关节畸形，进而改善膝关节功能状态，提高生活质量，有效镇痛是患者早期康复训练的重要环节，是保证手术成功、促进关节功能恢复的关键。随着疼痛医学的迅速发展和疼痛生理病理机制研究工作的不断深入，疼痛控制受到临床医师的广泛关注，疼痛已成为体温、血压、呼吸、脉搏之外的第五大生命体征[5-7]。TKA术后，手术创伤以及止血带引起的缺血再灌注损伤等应激导致炎性介质释放，引起中枢和外周痛觉超敏，患者疼痛阈值降低，＜60%的患者TKA术后伴有中度疼痛，而TKA术后重度疼痛高达30%，疼痛感严重影响患者的锻炼意愿，导致关节粘连，功能受限[8]。

COX-2抑制剂的镇痛机制主要包括外周和中枢两方面[9-12]。一是在外周损伤组织周围将导致疼痛的炎症因子消除，以达到消炎镇痛的目的。二是抑制脊髓后角和大脑的COX-2上调，抑制中枢痛觉超敏，从而降低患者对疼痛的感觉[13-14]。帕瑞昔布钠是一种注射型选择性COX-2抑制剂，也是首个可以静脉滴注和肌肉注射的选择性COX-2抑制剂，给药后，可在较短的时间内被肝脏羧酸酯酶水解成活性代谢物伐地昔布，而伐地昔布是高选择性COX-2抑制剂，其对COX-2的抑制作用是COX-1的2.8万倍[15]，镇痛作用较强。目前在骨科、关节外科的应用较为广泛。

Hubbard等报道[16]，TKA术后使用帕瑞昔布钠，吗啡使用量减少了27.8%，而疼痛的缓解效果则明显优于吗啡镇痛组。研究显示[17-18]，塞来昔布可进入脑脊液，其浓度足以抑制COX-2的活性，提高患者的疼痛阈值，抑制痛觉过敏，具有较强的中枢性抗疼痛超敏作用。TKA术后疼痛的原因之一是前列腺素的合成，COX催化花生四烯代谢的最初过程中有PG类的生成，在疼痛的发生和发展过程中，由COX-2诱导的PGE2则在其中发挥重要的作用。由于COX-2在胶质细胞和背角神经元中有高表达，因此通过阻断COX-2途径，减少中枢敏感化，调节神经递质浓度，阻断初级疼痛介质，进而降低了第二级、第三级疼痛信号的放大。塞来昔布用于外固定支架骨节段转移术患者超前镇痛时，不仅具有较强的镇痛作用，还可抑制组织炎症反应，降低术后血清PGE2的释放[19]。手术结束时，塞来昔布仍可保持最高的血药浓度，因而其抑制COX-2的活性作用较强，进而抑制血清PGE2的作用最强。

本研究中两组间手术结束时、术后48 h血清PGE2水平比较，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。研究结果显示，两组间术后48 h血清COX-2水平比较，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；但组间手术结束时血清COX-2水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。分析原因为手术结束时组织炎症反应减少，而塞来昔布主要是用于抑制COX-2的活性，而不是通过抑制组织炎症反应来减少COX-2表达，因此，血清COX-2水平变化不明显[20]。

综上，本研究结果表明，TKA术后使用COX-2抑制剂可有效降低患者术后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的患者膝关节静息疼痛评分和运动疼痛评分，且两组患者出院时，观察组患侧膝关节主动活动角度、被动活动角度数值均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明TKA术后应用COX-2抑制剂有助于减轻患者的疼痛，并促进膝关节功能恢复，但观察组出现4例胃肠道不良反应，有待大规模的临床应用进一步研究。

［参考文献］

[1]林荔军，刘登均，张飞，等.多模式联合镇痛在全膝关节置换围手术期中的运用[J].重庆医学，2010，39（14）:1871-1872，1874.

[2]Reuben SS，Buvenandran A，Katz B，et al.A prospective randomized trial on the role of perioperative celecoxib administration for total knee arthroplasty:Improving clinical outcomes[J].Anesth Analg，2008，106（4）:1258.

[3]张阳，钱齐荣.COX-2抑制剂与全膝关节置换术围术期镇痛[J].临床军医杂志，2009，37（2）:320-323.

[4]McMahon SB，Koltzenburg M.Wall and Melzack's textbook of pain[M].5th ed.London:Elsevier Churchill Living Stone，2005:362-373.

[5]于浩淼，白晓东，马立峰，等.环氧化酶2抑制剂帕瑞昔布、塞来昔布在TKA围手术期多模式镇痛中的效果研究[J].中华损伤与修复杂志:电子版，2014，9（6）:634-639.

[6]Chang CB，Cho WS.Pain management protocols，perioperative pain and patient satisfaction after total knee replacement:A multicentre study[J].J Bone Joint Surg Br，2012，94（11）:1511-1516.

[7]Su EP，Perna M，Boettner F，et al.Aprospective，multicenter，randomised trial to evaluate the efficacy of a cryopneumatic device on total knee arthroplasty recovery[J]. J Bone Joint Surg Br，2012，94（11）:153-156.

[8]Reicin A，Brown J，Jove M，et al.Efficacy of single-dose and muitidose rofecoxib in the treatment of post-orthopedic surgery pain[J].Am J Orthop（BeUe Mead NJ），2001，30（1）:40-48.

[9]吴秋萍，张云庆.COX-2抑制剂在脊柱后路手术术后镇痛中的应用[J].江苏医药，2014，40（7）:838-839.

[10]司明明，辛雪，范晓梅，等.环氧化酶2抑制剂在心肌肥厚中的作用[J].内蒙古医科大学学报，2014，36（3）:288-292.

[11]卢定强，沈东，凌岫泉.COX-2特异性抑制剂塞来昔布的合成研究进展[J].化工进展，2014，33（6）:1521-1525.

[12]罗利科，韦庆军，张翅飞，等.帕瑞昔布用于交叉韧带重建术后镇痛的效果观察及对早期康复训练的影响[J].广西医科大学学报，2014，31（5）:802-804.

[13]计忠伟，包倪荣，赵建宁，等.全膝关节置换术前使用COX-2抑制剂对术后镇痛效果的Meta分析[J].中国骨伤，2015，28（9）:838-845.

[14]Reuben SS，Ekman EF，Raghunathan K，et al.The effect of cyclooxygenase-2 inhibition on acute and chronic donor-site pain after spinal-fusion surgery[J].Reg Anesth Pain Med，2006，31（1）:6-13.

[15]Svensson CI，Yaksh TL.The spinal phospholipasecyclooxygenase-prostanoidcascadeinnociceptive processing[J].Annu Rev Phammcol Toxicol，2002，42（16）:553-558.

[16]Hubbard RC，Naumann TM，Traylor L，et al.Parecoxib sodium has opioid-sparing effects in patients undergoing total knee arthroplasty under spinal anaesthesia[J].Br J Anaesth，2003，90（2）:166-172.

[17]Apfelbaum JL，Chen C，Gan TJ，et al.Postoperative pain experience:Resultsfromanationalsurveysuggest postoperative pain continues to be undermanaged[J].Anesth Analg，2003，97（2）:534-540.

[18]Buvanendran A，Kroin JS，Tuman KJ，et al.Effects of pe-fioperative administration of a selective cyclooxygenase 2 inhibitor on pain management and recovery of function after knee replacement:A randomized controlled trial[J].JAMA，2003，290（8）:2411-2418.

[19]沈奕，张湘生.塞来昔布在骨节段转移术中的超前镇痛作用研究[J].国际骨科学杂志，2009，30（3）:194-196.

[20]张金山，李毅中.选择性COX-2抑制剂在髋关节置换术围术期镇痛中的应用[J].中国老年学杂志，2013，33 （11）:2514-2516.

［中图分类号］R687.42；R614

［文献标识码］B

［文章编号］1673-9701（2016）13-0133-04

［基金项目］浙江省杭州市科技计划项目（20110833B16）

收稿日期:（2016-02-02）

Effect study of COX-2 inhibitors on postoperative analgesia of total knee arthroplasty

DU ZhongjuZHANG Hua
Department of Anesthesiology,Hangzhou Third People's Hospital,Hangzhou310000,China

［Abstract］Objective To investigate the effect of COX-2 inhibitors on the postoperative analgesia of total knee arthro-plasty(TKA).Methods Seventy patients who received single knee TKA in the orthopedic department of our hospital from January 2014 to January 2015 were selected and divided into the observation group and the control group accord-ing to the admission sequence,with 35 patients in each group.The observation group was given COX-2 inhibitors pare-coxib sodium and celecoxib sequential therapy on the basis of patient-controlled analgesia.The control group was given oral administration of capsule placebo on the basis of patient-controlled analgesia.The analgesic effects，levels of COX-2,PGE2,active activity angel,adverse reaction of the two groups were observed.Results Under rest state,the observation group was lower than the control group in the pain scores at all the time points,but between-group compar-ison showed no statistically significant differences(P>0.05).Under motion state,the observation group was significantly lower than the control group in the pain scores at all the time points and between-group comparison showed highly sta-tistically significant differences(P<0.01).The two groups were different in the serum COX-2 level 48 hours after surgery,with high statistical significance(P<0.01).The two groups were different in the serum PGE2 levels at the end of surgery and 48 hours after surgery,with high statistical significance(P<0.01).The observation group was higher than the control group in the values of active activity angel and passive activity angel of knee joint of the affected side at hospi-tal discharge,with statistically significant differences(P<0.05).Gastrointestinal tract discomfort occurred in 4 patients of the observation group,but the degree was slight and did not influence continued drug use.Neither group had incision infection,headache,dizziness,gastrointestinal bleeding or incision delayed healing.Conclusion Postoperative applica-tion of COX-2 after TKA is conducive to relieving patient pain and improving knee joint function recovery.

［Key words］COX-2 inhibitors;Total knee arthroplasty;Analgesia;Pain