足叶乙苷胶囊单药口服二线治疗老年复发小细胞肺癌患者的临床疗效

汪俊剑，曾妮，黄少祥

(天津市第五中心医院 呼吸内科，天津 300450)

足叶乙苷胶囊单药口服二线治疗老年复发小细胞肺癌患者的临床疗效

汪俊剑，曾妮，黄少祥Δ

(天津市第五中心医院 呼吸内科，天津 300450)

目的 观察足叶乙苷胶囊(VP16)单药口服二线治疗老年复发小细胞肺癌的临床疗效及安全性。方法 本文回顾性分析2012年1月～2014年1月天津市第五中心医院收治的老年(≥65岁)复发小细胞癌症患者39例，均为一线治疗结束至少3个月后复发的二线患者。均给予口服足叶乙苷胶囊100 mg，1次/天，连续用药7 d后停药14 d，21 d为1个治疗周期。患者出现疾病进展或药物不可耐受的不良反应时停止给药。分析患者无进展生存期(progression free surviva，PFS)、总生存期(overall survival，OS)，观察临床获益率(benefit clinical rate，DCR)、总反应率(overall response rate，ORR)及安全性。结果 治疗后，患者临床获益率(DCR)为61.5%，总反应率(ORR)为30.77%，总生存期(OS)为7.3个月，无进展生存期(PFS)为2.8个月。中性粒细胞减少是最常见的不良反应，Ⅲ度或Ⅳ度占7.7%；无Ⅲ度或Ⅳ度血小板减少；无Ⅲ度或Ⅳ度非血液学毒性。结论 足叶乙苷胶囊单药口服治疗二线老年复发小细胞肺癌患者效果显著，患者总生存期延长，临床获益率高。

足叶乙苷胶囊；老年复发小细胞肺癌；二线治疗

小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，约占肺癌总量的15%～20%[1-2]。与非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)相比，SCLC具有增长率高，倍增时间快，早期广泛转移等特点。一线治疗结束<3个月或初始治疗无效的称为难治性疾病，而一线治疗至少3个月后出现复发或进展的被定义为复发性小细胞肺癌[3-4]。复发性小细胞肺癌可以从二线治疗中获得最大收益，但目前尚无标准治疗方案，后续化疗通常涉及单一试剂治疗。小细胞肺癌是威胁老年人健康的严重问题[5-6]，我国已进入人口老龄化阶段，SCLC老年患者也逐年增加，老年患者常合并多种复杂的疾病，骨髓储备能力差，对化疗的耐受性较差，在治疗过程更易出现不良反应[7]，在临床试验中经常被排除在外，具有代表性的研究较少[6,8-9]。因此，探讨适合老年复发SCLC的安全有效二线治疗方案对老年SCLC的治疗有重要意义，本文就足叶乙苷胶囊单药治疗老年复发SCLC患者的疗效和安全性进行评估，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月～2014年1月于天津市第五中心医院接受治疗的老年SCLC患者39例，观察记录患者生存时间和记录疗效评价指标，本研究获患者知情同意并经我院伦理委员会审批同意。

纳入标准：①年龄≥65岁；②经病理组织学或细胞学检查明确诊断为小细胞肺癌；③至少有一处可测量病灶；④经核磁共振成像(MRI)或CT检查证实尚未发生脑转移；⑤入选患者经依托泊苷联合顺铂(EP)或伊立替康联合顺铂(IP)等一线化疗方案治疗>3个月后疾病出现进展或复发；⑥根据美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分[10]，患者评分介于0～3分之间；⑦患者身体情况具备足够的骨髓、肾脏功能，标准如下：白细胞计数(WBC)≥3000/mm3，中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3，血红蛋白≥9.0g/L，血小板计数≥105/mm3，总胆红素≤2.0 mg/L，AST和ALT水平≤100 IU/L，血清肌酐水平≤2.0 mg/dL；⑧患者病例资料完全。

排除标准：①患者有严重的伴随疾病，包括活动性的不能控制的感染或严重的心、肝、肾或血液功能衰竭；②无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，影响药物服用和吸收的多种因素；③凝血功能异常，具有出血倾向，或存在重要脏器血栓(肺、脑)正在接受溶栓或抗凝治疗；④无法积极配合研究患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：给予所有老年SCLC复发患者口服足叶乙苷胶囊(青岛正大海尔制药有限公司，国药准字：H19991006，50 mg×10粒/盒)100 mg，1次/天，连续用药7 d后停药14 d，每21 d为一个治疗周期。每2个治疗周期后，对患者进行疾病病情评估和不良反应评价，出现疾病进展或不可耐受的不良反应时停止给药。

1.2.2 观察指标及评价标准：①观察记录患者生存时间，包括总生存期(OS)、疾病无进展生存期(PFS)。总生存期(OS)为患者自接受二线治疗开始至患者死亡的时间；疾病无进展生存期(PFS)为患者自接受二线治疗开始至疾病进展或其他原因死亡的时间。②记录实体瘤疗效评价指标，包括疾病治疗总有效率(ORR)和临床获益率(DCR)。按照WHO颁布的实体瘤疗效评定标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[11]，以患者入院后治疗前、每2个治疗周期结束后随访的病情评估结果进行对照，评定治疗效果：完全缓解(complete remission，CR)，所有可见靶病灶完全消失，至少维持4 w以上；部分缓解(partial remission，PR)，肿瘤靶病灶缩小的最大横径与最大垂直径的乘积缩小50%以上，至少维持4 w以上；疾病稳定(stable disease，SD)，肿瘤病灶既没有缩小到PR也没有增大达PD；疾病进展(progression of disease，PD)，肿瘤靶病灶最长直径之和增加至少20%或出现一个或多个新病灶。总有效率(ORR)=(CR+PR)/总病例数×100%，临床获益率(DCR))=(CR+PR+SD)/总病例数×100%；③按照WHO化疗药物毒性反应分度标准对不良反应进行记录评估。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件包对数据进行分析，计数资料采用率表示，生存分析采用Kaplan-Meier法统计，计算患者的OS和PFS，获得对应的生存曲线。

2 结果

2.1 患者一般情况 39例患者中有1例患者接受化疗1个周期治疗后出现疾病进展，1例患者接受化疗1个周期后死亡，其余37名患者均至少接受2个化疗周期。所有患者均可评价疗效，接受至少1个化疗周期的患者均可评价不良反应情况。见表1。

表1 患者一般资料Tab.1 General information of patients

2.2 患者治疗效果 39例患者中，出现完全缓解0例，部分缓解12例(30.77%)，疾病稳定12例(30.77%)，疾病进展15例(38.46%)。总有效率30.77%，临床获益率61.5%。

2.3 患者PFS和OS统计 患者的疾病无进展生存期(PFS)为2.8个月，总生存期(OS)为7.3个月。见图1。

图1 患者生存函数曲线Fig.1 Patients survival function curve

2.4 不良反应 全部患者共完成累计127个化疗治疗周期，与化疗相关的不良反应主要是血液系统的反应。其中有2例(5.1%)患者出现Ⅲ度中性粒细胞减少，1例(2.6%)患者出现Ⅳ度中性粒细胞减少。所有患者中均未出现Ⅲ度或Ⅳ度血小板减少、腹泻、恶心呕吐及黏膜炎等不良反应。见表2。

表2 患者不良反应情况[n(%)]Tab.2 Adverse reaction of patients[n(%)]

3 讨论

小细胞肺癌复发率较高，几乎所有的SCLC患者在疾病治疗过程中都需进行二线治疗[7,12]。虽然二线化疗的疗效比一线治疗的疗效要低得多，但可以给患者提供显著缓解疾病和延长存活时间的机会。老年患者脏器功能衰退且常伴随复杂的并发症，更容易导致化疗耐受性差，出现较高的药物相关不良反应[8-9]。近年来有关复发SCLC的二线治疗的临床研究越来越多，在一项160例老年SCLC患者研究中统计结果发现70%以上伴有合并症，在患者接受一线治疗后身体机能会进一步受损，患者骨髓储备能力较差，对化疗的耐受性也更差，老年患者在临床试验中经常被排除在外，具有代表性的研究较少[13]。因此目前关于老年患者的研究结果较少，对于老年复发SCLC的治疗仍需要进一步探讨。

复发SCLC二线治疗中单药或联合方案在许多小II期临床试验中已经完成[14-16]。研究发现虽然联合化疗应答率普遍较高，但总生存率没有明显改善，且采用联合药物化疗的不良反应明显比单一用药大。美国一个随机III期临床试验直接比较单药托泊替康与CAV二线治疗TFI>60天的患者，ORR无显著差异，但血液学不良反应CAV更大[17]。基于以上结果，单药化疗被认为是治疗复发的SCLC的标准方法。单药拓扑替康(topotecan，TPT)是唯一被美国批准作为复发SCLC标准二线治疗方案。

本研究给予患者单药口服足叶乙苷胶囊，观察其ORR，DCR，OS，PFS。拓朴异构酶Ⅱ是足叶乙苷胶囊的主要作用位点，可以在药物DNA以及拓扑异构酶之间形成较为稳定的可裂性复合物，该复合物具有干扰DNA损伤后重新修复的作用。研究发现，足叶乙苷可以使这一复合物发生逆转，从而促进DNA的修复，降低细胞毒性，因此当足叶乙苷的作用时间被延长时，它的抗癌活性也会增强[18-19]。

在本研究中观察到患者临床获益率为61.5%，总反应率为30.77%，无进展生存期2.8个月，总生存期7.3个月，严重不良反应较少，说明足叶乙苷胶囊单药治疗老年SCLC复发患者临床疗效显著，耐受性较好，安全性较高，口服给药方便，患者的顺应性也较其他给药方式高。对于接受一线治疗后复发的老年患者，即使患者的一线治疗方案中包括足叶乙苷，而患者不适于静脉化疗或采取联合治疗者，仍可通过口服足叶乙苷胶囊获益。因此，单药口服足叶乙苷胶囊可考虑作为老年患者的安全有效的二线治疗方法之一。但是本研究单臂实验，采用历史对照研究，故有其限制性，后期应完善实验设计，进一步研究足叶乙苷单药口服二线治疗老年复发小细胞肺癌的临床疗效。

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(编校：苗加会)

Clinical efficacy of etoposide soft capsules oral monotherapy in second-line treatment of elderly patients with recurrent small cell lung cancer

WANG Jun-jian, ZENG Ni, HUANG Shao-xiangΔ

(Department of Respiratory Medicine, The Fifth Central Hospital of Tianjin, Tianjin 300450, China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy and safety of etoposide capsule (VP16) in the treatment of recurrent small cell lung cancer.MethodsRetrospective analysis 39 patients,aged≥65, with relapsed small cell lung cancer, who were at least three months after the end of the first-line treatment since January 2012 to January 2014 in Tianjin fifth central hospital. Etoposide was administered by daily oral at 100 mg/day for seven consecutive days and withdraw for 14 days,21 days as a therapeutic cycle,repeat treatment until disease progression or intolerable side effects occur,analyze the progression-free survival and overall survival.Observe the clinical benefit rate,the overall response rate and safety.ResultsThe clinical benefit rate (DCR) and overall response rate (ORR) after the treatment were 61.5% and 30.77%.The progression-free survival (PFS) was 2.8 months, and the overall survival (OS) was 7.3 months. Neutropenia is the most common toxicities, and grade Ⅲ or Ⅳ occurred in 7.7% of the patients. No grade Ⅲ or Ⅳ thrombocytopenia, or grade Ⅲ or Ⅳ non-hematologic toxicity was occured.ConclusionEtoposide oral capsules monotherapy may be considered as one of the safe and effective choice of the second-line treatment of elderly patients with relapsed small cell lung cancer.

etoposide capsules; elderly patients of recurrent small cell lung cancer; second-line treatment

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.010

天津市卫生局科技基金(2014KZ019)

汪俊剑，女，硕士，主治医师，研究方向：呼吸病学，E-mail：wwangjunjian@163.com；黄少祥，通信作者，男，本科，主任医师，研究方向：呼吸病学，E-mail：huangshaoxiangs@21cn.com。

R734.2

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