不同年龄、性别的肝功能不全患者靶控输注顺苯磺酸阿曲库胺的药效及药代学研究

胡先保，郑翔，朱军，朱国飞

(1.临海市第一人民医院 麻醉科，浙江 临海 317000；2.临海市第一人民医院 检验科，浙江 临海 317000)

不同年龄、性别的肝功能不全患者靶控输注顺苯磺酸阿曲库胺的药效及药代学研究

胡先保1Δ，郑翔1，朱军1，朱国飞2

(1.临海市第一人民医院 麻醉科，浙江 临海 317000；2.临海市第一人民医院 检验科，浙江 临海 317000)

目的 分析研究不同年龄、性别肝功能不全患者对靶控输注顺苯磺酸阿曲库胺药效及药代学的影响。方法 将160例行择期全麻手术的肝功能不全患者根据年龄及性别分为4组，每组40例：A组(年龄≥65岁、男性)，B组(年龄≥65岁、女性)，C组(年龄<65岁、男性)，D组(年龄<65岁、女性)。单次给予2倍ED95顺苯磺酸阿曲库胺，比较药效学指标及药代学参数。结果 4组患者阻滞起效时间、阻滞维持时间、临床作用时间T25%、体内作用时间T95%、肌松恢复指数比较，差异无统计学意义。术前及术后24h，4组患者肝功能指标(丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、白蛋白、胆红素)及肾功能指标(肌酐、尿素氮)比较，差异无统计学意义。4组患者血浆中待测物达峰浓度、达峰时间、药时曲线下面积、消除半衰期比较，差异均无统计学意义。结论 对于肝功能不全患者，靶控输注顺苯磺酸阿曲库胺进行全身麻醉手术时，可以不考虑年龄、性别。

顺苯磺酸阿曲库胺；肝功能不全；年龄；性别；药效学；药代学

临床认为，理想的骨骼肌松弛剂应具备代谢不依赖肝肾功能、无组胺释放、起效时间尽可能短等特性，阿曲库胺在大剂量时可诱发组织胺是限制其临床使用的主要因素之一，而文献报道[1-2]，顺苯磺酸阿曲库胺作为阿曲库胺的同分异构体，对于健康肝肾功能正常的全麻患者，未有组胺释放的征象，且年龄、性别差异对药效无影响，但是对于肝肾功能不全患者未见报道，本研究选取160例行择期全麻手术的肝功能不全患者为研究对象，分析研究不同年龄、性别肝功能不全患者对靶控输注顺苯磺酸阿曲库胺药效及药代学的影响，旨在为其临床应用提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月～2016年10月临海市第一人民医院接收的160例行择期全麻手术的肝功能不全患者(ASA分级I-III级)为研究对象，男性80例，女性80例，年龄26～78岁，平均年龄(49.5±12.3)岁。纳入标准：①知情同意，签署知情同意书；②年龄18～80岁；③肝功能分级(Child-Pugh法)为B级。排除标准：①心肺肾功能不全或者严重凝血功能异常者；②原有影响神经肌肉传导疾病或插管条件不好者；③对本实验药物过敏者；④精神疾病患者。

根据年龄及性别分为4组，每组40例：A组(年龄≥65岁、男性)，B组(年龄≥65岁、女性)，C组(年龄<65岁、男性)，D组(年龄<65岁、女性)。A组体重指数20.3～25.9 kg/m2，平均体重指数(23.1±1.38)kg/m2，手术时间52～91 min，平均(67.2±10.4)min，术中出血量164～307 mL，平均(231.8±60.5)mL。B组体重指数20.5～25.7 kg/m2，平均体重指数(23.4±1.06)kg/m2，手术时间57～89 min，平均(67.8±9.58)min，术中出血量172～303 mL，平均(233.1±57.2)mL。C组体重指数20.5～26.1 kg/m2，平均体重指数(23.4±1.12)kg/m2，手术时间56～89 min，平均(67.4±9.82)min，术中出血量171～312 mL，平均(234.4±59.5)mL。D组体重指数20.7～25.9 kg/m2，平均体重指数(23.2±1.12)kg/m2，手术时间59～94 min，平均(67.2±9.65)min，术中出血量169～307 mL，平均(233.9±58.1)mL。4组患者体重指数、手术时间等一般资料比较，差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 麻醉诱导方法：术前禁食12 h，禁水6 h，均采用气管插管静脉复合全身麻醉，入手术室后开放外周静脉通路，给予咪唑安定(印度兰伯西制药有限公司，H20040047)0.015 mg/kg、芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H42022076)5 μg/kg、顺苯磺酸阿曲库胺(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20060869)0.15 mg/kg，完成气管内插管后机械通气，潮气量设定为8～10 mL/kg，吸呼比设定为1:2。麻醉诱导成功后开始手术。术中麻醉维持方法：采用脑电双频指数工监测麻醉深度，各组研究期间维持同等麻醉深度(BIS值40～50)，麻醉平稳后分别单次给予2倍ED95顺苯磺酸阿曲库胺。

1.2.2 观察指标及检测方法：药效学指标：记录各组注入顺式阿曲库按后阻滞起效时间(肌松药注毕至T1开始为0的时间)、阻滞维持时间(肌松药注毕至T1恢复到5%的时间)、临床作用时间T25%(肌松药注毕至T1恢复到25%的时间)、体内作用时间T95%(肌松药注毕至T1恢复到95%的时间)、肌松恢复指数RI(T1从25%恢复至75%的时间)。检测术后24 h各组患者的肝肾功能指标：采取空腹肘静脉血3 mL，常温静置40 min～1h；4000 r/min离心取血清，-80 ℃存储；采用全自动生化分析仪(PUZS-300，普朗医疗器械公司)检测肝功能指标(丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、白蛋白、胆红素)及肾功能指标(肌酐、尿素氮)。

药代学指标：于停止输注后1、5、10、20、30、45 min及1、2、4、8 h采取空腹肘静脉血1 mL，乙二胺四乙酸抗凝，保存于4 ℃下静置0.5 h后常规离心，转速3000 r/min，离心10 min，上清液保存于-80 ℃下待测。HPLC法测定顺苯磺酸阿曲库胺血药浓度，应用DAS 2.1 软件计算相关的主要药动学参数：Cmax(血浆中待测物达峰浓度)、Tmax(达峰时间)、 AUC(药时曲线下面积)、T1/2(消除半衰期)。

2 结果

2.1 4组肌松效应比较 4组患者阻滞起效时间、阻滞维持时间、临床作用时间T25%、体内作用时间T95%、肌松恢复指数比较，差异无统计学意义。见表1。

表1 4组肌松效应比较Tab.1 Comparison of muscle relaxation among four ±s，min)

2.2 4组患者术后24 h肝肾功能指标比较 4组术前肝肾功能指标比较差异均无统计学意义；术后24 h，4组肝肾功能指标比较，差异也无统计学意义。见表2。

表2 4组手术前后各项肝肾功能指标比较±s)Tab.2 Comparison of liver function before and after operation among four ±s)

2.3 4组患者顺苯磺酸阿曲库胺药动学参数比较 4组患者Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞、T1/2比较，差异无统计学意义。见表3。

表3 4组患者顺苯磺酸阿曲库胺药动学参数比较±s)Tab.3 Comparison of pharmacokinetic parameters of cisatracurium among four ±s)

3 讨论

麻醉是外科手术中必不可少的环节，也是镇痛的主要手段之一。顺苯磺酸阿曲库胺作为一种骨骼肌松弛剂，具有松弛骨骼肌、便于气管插管及机械通气进行等作用，且相较于阿曲库胺，具有活性强、对心血管系统影响小、副作用小等优点，是全麻手术中使用最为广泛的辅助药物，已被用于老年危重患者、婴幼儿等特殊人群。 研究表明[3]，顺苯磺酸阿曲库胺等骨骼肌松弛剂用于全身麻醉的患者时，其药效学受给药剂量、给药方式、体质量、种族等多种因素影响，如体质量差异会改变药物的分布容积、组织分布等，进而影响作用效果[4-5]。研究发现，女性患者较男性患者有较高的机体脂肪含量，老年患者相较于中青年中枢神经系统的退行性改变、体液总量的减少，会影响用药后药物的分布容积，使得老年及女性人群在麻醉过程中容易出现血液流变学指标波动大等意外情况[6-7]。因此，研究各种因素对顺苯磺酸阿曲库胺的药效学及药代学影响，有助于指导临床用药。

目前，临床上关于肝肾功能正常患者年龄、性别对顺苯磺酸阿曲库胺的药效学及药代学影响已有报道，但是研究表明[3]，肝肾功能不全患者，其肌松药物代谢更容易受各种因素影响。本研究选取肝功能不全患者为研究对象，对此进行初步探讨，结果显示：4组患者阻滞起效时间、阻滞维持时间、临床作用时间T25%、体内作用时间T95%、肌松恢复指数及肝肾功能指标比较，差异无统计学意义，提示性别、年龄对顺苯磺酸阿曲库胺在肝功能不全患者肌肉松弛中的作用影响较小。此外，4组患者Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞、T1/2比较，差异无统计学意义。因此，肝功能不全患者，在使用顺苯磺酸阿曲库胺时可以不考虑年龄、性别。进一步分析不同年龄、性别肝功能不全患者对靶控输注顺苯磺酸阿曲库胺药效及药代学的影响较小的可能机制：顺式阿曲库胺在人体内运转和分布均符合二室模型,由于其相对大的分子量和高极性,稳态下分布容积小，同时进入体内77%的顺式阿曲库胺在生理pH值及体温下经Hofmann途径降解消除，而Hofmann途径是一种非器官依赖方式，不依赖机体器官功能状态，此外，通过器官依赖途径排泄的顺式阿曲库胺主要以原型经肾脏排泄[3]。有文献报道[8-9]，吸入麻醉药、氨基糖苷类和多粘菌素类抗生素与肌松药之间存在着十分明显的协同作用，会影响其药效及药代学参数评价，本研究中纳入对象采用咪唑安定、芬太尼进行麻醉诱导及维持，同时所有患者均未使用对其有影响的上述抗生素，尽可能控制和均衡了除年龄、性别以外的其他因素，能够更为客观地反映顺苯磺酸阿曲库胺的药效学及药代学特征。目前，顺苯磺酸阿曲库胺在婴幼儿全身麻醉中使用也较为广泛[10]，但是本研究中纳入对象为中青年及老年人群，未对婴幼儿人群进行研究，具有一定的局限性，且样本量较少，临床应扩大样本量进行深入研究。

综上所述，对于肝功能不全患者，靶控输注顺苯磺酸阿曲库胺进行全身麻醉手术时，可以不考虑年龄、性别。

[1] 关烁,杨拔贤,乔青.顺式阿曲库铵对不同年龄患者药效动力学的观察[J].临床麻醉学杂志,2013,29(5):512-514.

[2] 张卫,李俊建,李松,等.不同性别患者顺式阿曲库胺药效学的变化[J].郑州大学学报,2010,45(3):169-170.

[3] 赵伟杰,郭振勇.顺苯阿曲库铵的药理及临床应用[J].中华临床医师杂志,2013,7(12):5498-5500.

[4] 罗慧,郭曲练,王愕.顺式阿曲库胺在肥胖患者中的应用[J].中国现代医学杂志,2010，20(9):1394-1396.

[5] 邹德成,黄兵.顺式阿曲库铵间断与持续静脉输注作用时效比较[J].空军医学杂志,2015，31(3):162-164.

[6] 姚群,王静.年龄对顺式阿曲库铵靶控输注药效学的影响[J].临床麻醉杂志,2010,26(2):115-118.

[7] 李俊建.不同年龄和性别患者顺式阿曲库胺药效学的比较[D].郑州：郑州大学,2010.

[8] 许婷.利多卡因和靶控输注瑞芬太尼对顺式阿曲库铵药效学的影响[D].泸州：泸州医学院,2012.

[9] 李娜.七氟醚对顺式阿曲库铵药效的影响[J].中国社区医师,2014,10(30):13-14.

[10] 姜春华.顺式阿曲库胺在小儿全麻中的应用分析[J].中国实用医药,2014,1(9):181-182.

(编校：席大力 王俨俨)

Pharmacodynamics and pharmacokinetics of target controlled infusion of atracurium besylate on liver function of different age and gender

HU Xian-bao1Δ, ZHENG Xiang1, ZHU Jun1, ZHU Guo-fei2

(1.Department of Anesthesiology, Linhai First People’s Hospital, Linhai 317000, China; 2.Clinical Laboratory,Linhai First People’s Hospital, Linhai 317000, China)

ObjectiveTo analyze the effects of different age and gender on the efficacy and pharmacokinetics of the target controlled infusion of atracurium besylate on liver dysfunction.Methods160 case of patients with liver dysfunction and undergoing elective general anesthesia operation were divided into four groups according to their age and gender, 40 cases in each group: group A (age ≥65 years old, male), group B (age ≥65 years old, female), group C (age< 65 years old, male), group D (age<65 years old, female). The patients

one-time double dose ED95atracurium besylate, pharmacodynamic indexes and pharmacokinetic parameters were compared.ResultsThe four groups of patients with block onset time, block maintenance time, clinical duration of T25%,invivorole time T95%, muscle relaxation recovery index were compared, the difference was not statistically significant. The preoperative and postoperative 24h, four groups of patients with liver function (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, albumin, bilirubin) and renal function (creatinine, urea nitrogen) were compared, the difference was not statistically significant. There was no significant difference between the four groups in the plasma concentrations of the substance to be measured, the peak time, the area under the curve and the elimination half lives.ConclusionFor the patients with liver dysfunction, the target controlled infusion of atracurium besylate in general anesthesia operation, gender and age were not considered.

atracurium besylate; liver dysfunction; age; gender; pharmacodynamics; pharmacokinetics

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.056

浙江省医学会临床科研基金项目A类(2015ZYC-A113)

胡先保，通信作者，男，本科，副主任医师，研究方向：麻醉治疗学，E-mail：hxbzjzj@163.com。

R614.2；R969.1；S481.9

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