贝前列素对急性脑梗死患者凝血功能和神经功能的影响

陈阳，侯双兴，张海红，肖伟忠，陈晓彬

(1.上海市浦东医院(复旦大学附属浦东医院) 神经内科，上海 浦东 201300；2.上海市浦东新区老年医院 老年科，上海 浦东 201314)

贝前列素对急性脑梗死患者凝血功能和神经功能的影响

陈阳1，侯双兴1，张海红2Δ，肖伟忠1，陈晓彬1

(1.上海市浦东医院(复旦大学附属浦东医院) 神经内科，上海 浦东 201300；2.上海市浦东新区老年医院 老年科，上海 浦东 201314)

目的 探讨贝前列素对急性脑梗死患者凝血功能和神经功能影响的研究。方法 选取复旦大学附属浦东医院神经内科脑梗死患者80例，随机分为2组：对照组40例，予临床常规治疗；实验组40例，与对照组相同的常规治疗基础上加用贝前列素治疗。观察2组患者治疗前后凝血功能和神经功能变化情况。结果 与治疗前比较，治疗后2组患者的APTT、PT、Fib水平，血清NGF水平、Barthel评分均升高，D-二聚体(D-D)、血清NSE、S100β、NIHSS评分均降低；与对照组比较，实验组APTT、PT、Fib水平，血清NGF水平、Barthel评分、治疗总有效率均高于对照组；D-D、血清NSE、S100β、NIHSS评分均低于对照组，以上结果差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 贝前列素能有效减低急性脑梗死患者高凝状态，改善神经功能缺损程度，且具有较好的临床疗效。

贝前列素；急性脑梗死；凝血功能；神经功能

脑梗死是由动脉粥样硬化等原因导致机体脑部动脉管腔狭窄，甚至出现堵塞，以脑组织供血、供氧不足等原因，形成以脑功能障碍为主要症状的脑血管病[1-2]，归属于缺血性脑卒中范畴。流行病学研究指出，我国脑梗死发病率高达4%，占缺血性脑卒中和出血性脑卒中的60～80%，其中约75%脑梗死患者完全丧失劳动能力，50%以上患者留有重残性后遗症，死亡率高达12%[3-4]，如此高的发病率、致残率和致死率，为居民的生命安全带来了巨大威胁。急性脑梗死是脑梗死中较为常见的类型之一，发病突然，常于安静休息或睡眠时发病，起病在数小时或1～2天内达到高峰[5]。研究指出，高血压、高血脂、糖尿病等疾病与急性脑梗死发病密切相关，吸烟、饮酒等不良习惯也会导致急性脑梗死发病率增高，以中老年男性为高发人群，寒冷季节多发[6]。临床对于急性脑梗死的治疗有溶栓、抗凝、抗血小板和高压氧等内科治疗手段，以及开颅减压手术等外科治疗方法，均能取得一定疗效[7-8]。贝前列素是近年来应用于临床的新型药物，为前列环素PGI2类似物，不仅能有效扩张血管，还具有抑制血小板聚集、防止血栓形成的药理作用[9]。临床虽有将贝前列素用于预防动脉粥样硬化患者血栓形成的文献报道，但贝前列素对急性脑梗死患者凝血功能和神经功能影响的报道却较为少见。因此，本研究通过将贝前列素用于急性脑梗死患者的治疗，以探究其对患者凝血功能和神经功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来源于2015年5月～2016年5月于复旦大学附属浦东医院神经内科以急性脑梗死为诊断收入院的患者80例，其中男性44例，女性36例，年龄48～73岁，平均年龄(58.16±7.15)岁，病程1～9 h，平均病程(4.25±1.22)h；其中合并高脂血症者42例，冠心病者21例，高血压病者30例，糖尿病者16例；发生脑梗死部位，在脑叶者42例，在脑干者8例，在基底节区者28例，在小脑者2例。将80例患者随机分为对照和实验2组。其中实验组40例，男性22例，女性18例，年龄48～70岁，平均年龄(56.82±8.19)岁；其中合并高脂血症者20例，冠心病者11例，高血压病者16例，糖尿病者9例；发病部位为脑叶者20例，在脑干者4例，在基底节区者15例，在小脑者1例；对照组40例，男性22例，女性18例，年龄50～73岁，平均年龄(59.26±8.33)岁，其中合并高脂血症者22例，冠心病者10例，高血压病者14例，糖尿病者7例；发病部位为脑叶者22例，在脑干者4例，在基底节区者13例，在小脑者1例。2组患者的性别、年龄、病程、合并症情况和发病区域等基本情况无统计学差异。本研究已通过本院伦理委员会批准，且所有患者均签署知情同意书。

西医诊断标准：参照2010年颁布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[10]中关于急性脑梗死的诊断标准：①急性起病，症状在短时间内急性加重；②局灶性神经功能缺损；③症状和体征持续数小时以上；④部分患者在发病期可有TIA发作史；⑤脑CT或核磁共振等影像学检查可发现责任病灶，并排除脑出血等其他脑血管性疾病。

纳入标准：参照急性脑梗死的诊断标准而拟定以下纳入标准：①所有纳入对象均符合急性脑梗死的诊断标准；②患者发病至就诊时间≤48 h；③患者年龄在18～80岁之间；④患者就诊前无脑出血、脑梗死既往史，无神经功能缺损症状；⑤患者2个月内未服用阿司匹林、华法林等影响凝血功能药物；⑥患者意识清楚，无意识丧失病史。

排除标准[11]：①患者年龄不符合纳入标准者；②患者神脑梗死面积较小，就诊时神经功能缺损症状已明显好转；③患者既往有心、肝、肾等功能不全；④患者同时合并血友病、血小板减少症等凝血功能异常疾病；⑤对本研究所用药物存在过敏反应者。

脱落标准：签署知情同意书被纳入本研究的受试者在治疗过程中因为某种原因未能完成实验，不能按规定完成所有记录内容的受试者，属于脱落：①已经纳入的受试者在试验过程中出现了严重不良反应急需退出研究，或治疗过程中出现梗死后再出血等严重并发症不宜继续进行试验者；②纳入者在研究周期中途自行退出试验；③失访者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：严格参照中华医学会神经病学分会颁布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[10]中关于急性脑梗死的治疗原则予以治疗。2组患者均在入院后予以吸氧、心电、血压监测等一般处理，并根据患者并发症情况予以控制血糖、血压以及他汀治疗等。

①对照组：在常规降脂、降压和控制血糖基础上，予阿司匹林100 mg，每日一次口服以血小板凝聚，予重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)0.9 mg/kg静点以溶栓；予依达拉奉(南京先声东元制药有限公司，国药准字H20050280)30 mg，每日两次静滴，营养脑细胞。治疗后期可辅助针灸、神经功能训练等康复治疗。共连续治疗2 w。

②实验组：在与对照组相同的溶栓、营养脑细胞基础上，予加用贝前列素钠(北京泰德制药股份有限公司，国药准字H20083589)，40 μg，3次/天。治疗后期可辅助针灸、神经功能训练等康复治疗。共连续治疗2 w。

所有患者进行治疗前和治疗结束后采集15 mL空腹肘静脉血，取1/2进行3000 r/min转速离心15 min，结束后取上层血清装入标记患者代码的EP管中，置入-80 ℃冰箱中保存备用；其余血液装入采血管备用。

1.2.2 凝血功能检测：取2组患者预留静脉全血，采用本院检验中心全自动血凝分析仪(Sysmex，CA-500系列)检测所有研究对象的凝血系统指标，其中包括凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、血浆纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)和D-二聚体(D-D)浓度水平。

1.2.3 血清神经功能指标水平：取2组患者治疗前后预留血清3 mL，检测患者血清神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、S100β蛋白(S100β)、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)浓度水平，检测方法采用双抗夹心酶联免疫吸附法(ELISA)，操作方法严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.4 神经功能评分：分别于患者治疗前和治疗结束后进行神经功能评分。神经功能采用美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)评分[12]和日常生活活动能力评定量表(Barthel)评分[13]予以评定。NIHSS评分主要用于评定脑梗死患者神经功能缺损情况，共包括意识水平、肢体共济失调以及上下肢运动等11个项目，总分越高表示患者神经功能缺损程度越严重。Barthel评分主要用以评定患者后遗症和残疾状况，满分100分代表正常，分数越低残疾程度越重，并根据量表进行残疾程度分级。

1.2.5 临床疗效评价：①基本治愈：患者残疾程度为0级，NIHSS评分与治疗前相比降低≥90%；②进步：患者残疾程度>3级，NIHSS评分降低≥45%；无效：患者残疾程度>3级，NIHSS评分与治疗前相比减少或增加≤17%；恶化：NIHSS评分与治疗前相比增加≥18%。

2 结果

2.1 2组患者凝血功能各指标水平比较 经2 w治疗后，2组患者的APTT、PT和Fib均较治疗前升高(P<0.05)，D-D较治疗前均降低(P<0.05)，但实验组治疗后APTT、PT和Fib均高于对照组，D-D低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者凝血功能各指标水平比较Tab.1 Comparison of coagulation function indexes between two groups (±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，comparedwiththesamegrouppre-treament；#P<0.05，与对照组治疗后比较，comparedcontrolgrouppost-treament。

2.2 2组患者血清神经功能指标水平比较 经2w治疗后，2组患者血清NSE、S100β水平均较治疗前降低，NGF较治疗前均升高(P<0.05)，但实验组治疗后血清NSE、S100β水平均低于对照组，NGF高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血清神经功能指标水平比较Tab.2 Comparison of serum neurological function between

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treament；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared control group post-treament。

2.3 2组患者NIHSS评分和Barthel评分水平比较 经2 w治疗后，2组患者NIHSS水平均较治疗前降低，但实验组更低于对照组(P<0.05)；2组患者Barthel评分均较治疗前升高，但实验组更高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者NIHSS评分和Barthel评分水平比较Tab.3 Comparison of NIHSS and Barthel score between two groups (±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，comparedwiththesamegrouppre-treament；#P<0.05，与对照组治疗后比较，comparedcontrolgrouppost-treament。

2.4 2组患者临床疗效比较 经2w治疗后，实验组患者的基本治愈率45.00%明显高于对照组27.50%，恶化率17.50%低于对照组42.50%，总有效率82.50%高于对照组57.50%(χ2=5.952，P<0.05)。见表4。

表4 2组患者临床疗效比较情况[n(%))Tab.4 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

3 讨论

相关文献指出，急性脑梗死在美国等发达国家较为常见，死亡率在冠心病和癌症后，位居第三，但急性脑梗死导致患者残疾的概率位居首位，其患者中遗留神经功能缺损症状者高达90%[14]。因此降低致残率，改善神经功能缺损症状为治疗急性脑梗死的主要目的，当以早发现、早治疗、早康复和及时防治并发症及梗死再复发为主要治疗原则。然而梗死发生的主要机制，与患者机体凝血机制增强、纤溶酶活性降低有具有较大相关性[15]，而凝血系统激活并增强是导致脑血栓形成的关键，因此降低急性脑梗死患者凝血系统功能亦是评价治疗疗效的指标之一。贝前列素具有抑制血小板聚集的药理作用，能有效减少血小板血栓的形成，临床已有将之用于防止血栓形成的报道，但其对急性脑梗死患者凝血功能的影响报道却较为少见。因此，本研究应用贝前列素治疗急性脑梗死患者，并通过检测患者APTT、PT、Fib和D-D水平变化，探究贝前列素对患者凝血功能的影响，并通过神经功能缺损程度的改善，评价其临床疗效。

本研究结果显示，治疗前2组患者APTT、PT和Fib均低于正常水平，而APTT、PT和Fib时限缩短，提示治疗前患者处于高凝状态[16]，这也是患者易发生缺血性脑梗死的原因之一。D-D是纤维蛋白单体与凝血因子Ⅷ结合，再经纤溶酶水解后释放的降解产物，是代表了纤溶过程，其水平越高，则证明机体血管发生纤维溶解活动，存在血栓形成[17]。经治疗后，实验组APTT、PT和Fib时限长于对照组(P<0.05)，D-D水平低于对照组(P<0.05)，说明实验组相对于对照组已处于非高凝状态，其原因可能与贝前列素抑制血小板聚集、防止血栓形成的药理作用有关。

神经功能缺损是急性脑梗死最常见后遗症，有效缓解神经功能缺损是治疗的最终目的，因此治疗过程中对患者大脑受损部位神经元功能的恢复至关重要。NSE是存在于大脑神经元内的特异性分子，当各种原因导致的脑神经元损伤后，神经元内NSE释放，因此血清NSE水平代表了脑神经元受损程度[18]。S100β具有直接影响神经系统发展及维持的作用，血清中S100β水平越高，对患者神经系统带来的不良影响越大[19]。NGF均具有营养神经、修复神经损伤的作用，也是本研究中用于评价神经功能恢复情况的直接指标[19]。经治疗后，实验组患者NSE、S100β水平降低(P<0.05)，说明患者神经功能损伤得到有效控制，而血清NGF水平的升高(P<0.05)，则证明机体受损神经元处于受保护和恢复状态。其原因可能与实验组应用贝前列素治疗有关，贝前列素通过扩张血管，改善脑部供血、供氧，达到改善神经元受损目的。且从表3中可以得出，实验组经治疗后NIHSS评分降低(P<0.05)，患者功能受损程度缓解，Barthel评分升高(P<0.05)，残疾程度降低，均与受损神经元丧失的神经功能恢复有关，也是实验组临床疗效优于对照组的直接原因。但贝前列素是否具有直接抗神经细胞凋亡和改善神经元功能的药理作用，尚需进一步深入研究。

本研究通过对80例急性脑梗死患者治疗前后ATPP、TPP、Fib、D-D等凝血功能，血清NSE、S100β和NGF水平，以及NIHSS和Barthel评分变化进行对比分析，证实了贝前列素能有效改善急性脑梗死患者高凝状态，缓解神经功能受损程度，且具有较高的临床疗效。在下一步研究中，我们将对贝前列素对受损神经元的直接作用机制进行更深入的探讨，以解释本实验出现的研究结果。

[1] 李萍，逯彦飞，刘秀.彩超对颈部动脉粥样硬化的探查及其与脑梗死的相关性研究[J].中华现代影像学杂志，2006，3(3)：215.

[2] Han DH,Jung HW,Lee SH,et al.Acute cerebral infarction and changes of regional cerebral blow flow (rCBF) following experimental middle cerebral artery (MCA) occlusion[J].Neurol Res,1988,10(4):203-212.

[3] 李国毅，臧召霞，徐琳，等.联合应用氯吡格雷与前列地尔治疗急性脑梗死的临床研究[J].中风与神经疾病杂志，2011，28(4)：351-352.

[4] Li LJ,Li YM,Qiao BY,et al.Corrigendum to "The Value of Safflower Yellow Injection for the Treatment of Acute Cerebral Infarction: A Randomized Controlled Trial"[J].J Evidence-Based Complementary Altern Med,2016,16(28):427-431.

[5] 段磊，高志强.巴曲酶降纤治疗急性脑梗死的脑血流动力学分析[J].中外医学研究，2012，10(14)：121.

[6] Jia XF,Hong Z,Fan JH.Clinical effect of mechanical fragmentation combined with recombinant tissue plasminogen activator artery thrombolysis on acute cerebral infarction[J].Biol Regul Homeostatic Agents,2016,30(3):821-826.

[7] Wu XN,Zhang T,Wang J,et al.Magnetic resonance diffusion tensor imaging following major ozonated autohemotherapy for treatment of acute cerebral infarction[J].Neural Regener Res,2016,11(7):1115-1121.

[8] 吕宪民，曹亦宾，李欣，等.阿替普酶溶栓后抗凝治疗对急性脑梗死患者的疗效及安全性[J].中国全科医学，2011，14(8)：834-836.

[9] 张荣怀，王晓明，张丙芳，等.贝前列素钠片治疗老年下肢动脉闭塞性疾病[J].中国药物与临床，2010，10(10)：1183-1184.

[10] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，2(2)：16-19.

[11] 李建军，孙焕梅，王蓉，等.贝前列素钠治疗急性脑梗死临床观察[J].中国基层医药，2014(24)：3792-3794.

[12] 谈颂，常思远，宋波，等.早期改良美国国立卫生研究院卒中量表评分对缺血性卒中预后的预测作用[J].中华神经科杂志，2012，45(3)：154-157.

[13] 陈秀玲，刘明.Barthel指数评定量表在临床康复患者中的应用[J].医药前沿，2016，6(16)：100-101.

[14] 沈蓉之.急性脑梗死患者溶栓治疗的护理配合与效果[J].神经病学与神经康复学杂志，2014，11(2)：128-129.

[15] 姚立新，谭桂升，刘娟.疏血通与阿司匹林联合治疗急性脑梗死96例临床观察[J].中华现代临床医学杂志，2008，6(12)：1090-1092.

[16] 刘芳，王小刚.晚期孕妇血浆APTT、PT、FIB和D-二聚体水平的检测及临床意义[J].医学检验与临床，2010，21(1)：36-37.

[17] 钟金清，刘芳琳，孟明.血浆D-二聚体与妊娠期疾病相关性探讨[J].实用医技杂志，2015，22(1)：61-62.

[18] 王欣，谢国强，任超杰，等.神经元特异性烯醇化酶(NSE)在早期脑挫裂伤诊断中的意义[J]. 现代检验医学杂志，2013，28(3)：92-94.

[19] 王晓波，杜潘艳，赵丽梅，等.手足口病合并中枢神经系统感染患儿血清中S100B、神经元特异性烯醇化酶水平检测及意义[J].中国现代医学杂志，2015，25(30)：95-98.

[20] 姜万梅，苗文哲，柳鹏，等.神经生长因子(NGF)对周围神经损伤的再生及恢复作用[J].中国伤残医学，2003, 11(4)：74-76.

(编校：师维康)

Influence of beraprost on coagulation and neurological function in patients with acute cerebral infarction

CHEN Yang1, HOU Shuang-xing1, ZHANG Hai-hong2Δ, XIAO Wei-zhong1, CHEN Xiao-bin1

(1. Department of Neurology, Shanghai Pudong Hospital(Fudan University Pudong Medical Center), Pudong 201300, China; 2.Department of Geriatrics, Pudong New Area geriatric hospital, Shanghai City, Pudong 201314, China)

ObjectiveTo study the effect of blood coagulation function and nerve function of beraprost in the treatment of acute cerebral infarction.Methods80 cases of acute cerebral infarction were randomly divided into 2 groups, 40 cases in the control group and 40 cases in the experiment group. The control group

routine treatment, the experiment group were treated with the same as the control group combined with beraprost. Changes of coagulation function and nerve function were compared pre- and post-treatment between two groups.ResultsCompared with pre-treatment, APTT, PT, Fib level, serum NGF level, Barthel score increased post- treatment of the two groups, D-D, serum NSE, S100b, NIHSS score decreased, compared with the control group, APTT, PT, Fib level, serum NGF level, Barthel score were higher in the experiment group, the total effective rate was higher than the control group, two D-D, serum NSE, S100β, NIHSS scores were lower than the control group, the differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionBeraprost can reduce the high coagulation state in patients with acute cerebral infarction, improve the degree of neurological impairment, and has good clinical efficacy.

beraprost; acute cerebral infarction; coagulation function; neurological function

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.012

陈阳，男，本科，副主任医师，研究方向：脑血管病诊断与治疗，E-mail：chenyangofchina@163.com；张海红，通信作者，女，本科，主治医生，研究方向：老年病，E-mail：1394723893@qq.com。

R743.9

A