利福平、多西环素对HBsAg阳性携带布氏杆菌病患者肝功能损害的临床观察

连小娟

(山西省汾阳医院，032200)



利福平、多西环素对HBsAg阳性携带布氏杆菌病患者肝功能损害的临床观察

连小娟

(山西省汾阳医院，032200)

布氏杆菌病几乎遍及世界各地，在全世界200多个国家中，有170多个国家和地区发现人、畜布氏杆菌病的存在和流行，该病被联合国粮食和农业组织(FAO )、世界卫生组织(WHO)、联合国粮农组织(FAO)以及世界动物卫生组织(OIE)列为重要人畜共患传染病。每年上报WHO的病例数超过50万例。我国布氏杆菌病(简称布病) 疫情20世纪80年代末到90年代初基本控制,90年代中后期疫情开始回升,到21世纪疫情回升趋势愈加严重[1]。我省发病率也有增高趋势。乙肝是当前我国流行最为广泛、危害性最严重的一种传染病，我国HBsAg阳性携带率为7.18%。 布氏杆菌是细胞内菌，因此应选用能进入细胞内的抗菌药物，提高疗效，减少复发和防止耐药，一般采用联合用药。世界卫生组织把多西环素联合利福平作为首选治疗方案，利福平胶囊(600～900)mg/d联合多西环素片200 mg/d口服，6周为1个疗程。临床经常遇到HBsAg阳性携带布氏杆菌病患者治疗过程中出现肝功能损害，影响下一步治疗，现对HBsAg阳性携带布氏杆菌病患者治疗过程中肝功能损害分析如下。

一般资料

2012年9月—2015年10月我科收治确诊为布氏杆菌病(急性期)患者60例，诊断标准参照我国疾病预防控制中心制定的诊断标准：①流行病学接触史：密切接触家畜、野生动物(包括观赏动物)、畜产品、布氏杆菌培养物等，或生活在疫区的居民；②临床症状和体征应排除其他疑似疾病；③实验室检查：病原分离、试管凝集试验、多汗补体结合试验、抗人球蛋白试验阳性。凡具备①②项和第③项中任何一项检查阳性即可确诊布病[2]。我院部分患者血标本培养出布氏杆菌。确诊的病例男性42例，女性18例。HBsAg阳性携带者30例为观察组，HBsAg阴性者30例为对照组。观察组平均年龄43岁，对照组平均年龄41岁。两组一般资料统计学无明显差异(P>0.05)。所有患者用药前检查肝功能正常。

治疗方法

观察组：利福平0.6 g,每日1次,口服。多西环素100 mg,每日2次，口服。

对照组：利福平0.6 g,每日1次,口服。多西环素100mg,每日2次，口服。

治疗过程中观察患者症状如恶心、呕吐、乏力、纳差及黄疸等体征变化情况。治疗前化验肝功能均正常，治疗开始后每周化验一次肝功能，如有恶心、呕吐、乏力、纳差等情况随时化验肝功能。出现肝功能异常后，根据肝功能情况决定加用保肝药物，继续此治疗方案或换用其他非首选治疗方案。

结果

肝功能损害诊断标准根据以下四项做出诊断：①有明确服用利福平、多西环素药物史；②用药后出现食欲下降、厌油、皮肤或巩膜黄染、肝区胀痛不适等肝功能损害表现；③无症状者 ALT、AST 中有任一项≥ 40 U/L，TBiL ≥ 20 μmol/L；④排除免疫性、遗传性等其他肝病者，亦未服用其他致肝损害药物[3]。

结果： 两组肝功能比较见表1。

表1　观察组和对照组患者药物性肝损伤发生情况(例)

两组药物性肝损伤发生率比较，P<0.05，有明显差异。

药物性肝损伤临床表现和处理

发生药物性肝炎时患者临床表现有恶心、呕吐、乏力、纳差、皮肤瘙痒、皮疹、黄疸。出现肝功能严重损害，丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)≥3倍正常上限，或总胆红素(TBiL)≥3倍正常上限，或碱性磷酸酶(ALP)≥2倍正常上限[3]时，停药观察病情，并给予保肝治疗，肝功能完全正常后酌情选用治疗方案。如肝功能经保肝治疗后无好转甚至继续加重，则换用其他不含利福平、多西环素的非首选方案。

讨论

布氏杆菌是细胞内菌，因此应选用能进入细胞内的抗菌药物，提高疗效，减少复发和防止耐药，一般采用联合用药。世界卫生组织把多西环素联合利福平作为首选治疗方案，6周为1个疗程。利福平能抑制分枝杆菌和其他微生物的DNA依赖性RNA多聚酶，依赖于DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，从而抑制细菌mRNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程。其作用靶位在RNA多聚酶的β亚基。为广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌均有明显抗菌作用，在抗结核治疗中证实其能引起肝功能损害。多西环素是由土霉素衍生半合成的四环素类抗生素，属于广谱抗生素，对革兰阴性和阳性菌均有活性，其主要机制是通过与30s核糖体亚单位的可逆性结合，抑制敏感微生物的蛋白合成，从而抑制tRNA和核糖体的结合。多西环素也可以引起肝功能损害[4]。HBsAg阳性携带布氏杆菌病患者经利福平、多西环素治疗后肝功能损害发生概率高，可能为患者原有肝脏基础疾病导致肝脏解毒功能减弱，药物清除变慢，增加药效和毒性，易出现药物性肝功能损害[5]。一旦出现药物性肝损害，不仅抗菌治疗不能顺利进行，而且增加住院时间和费用，在临床工作中应尽早在布氏杆菌病患者中筛选出HBsAg阳性携带者，并对其进行积极的控制和预防，避免或减少肝功能损害的发生，有利于疾病的顺利治疗。

参考文献

[1]董培玲，王冬梅，张斌，等.布氏杆菌病9例分析[J].中国误诊学杂志，2010,10(4)：973-974.

[2]杨绍基，任红.传染病学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008：179-181.

[3] 史学斌，冯慧萍.抗结核药致药物性肝损害 26 例临床分析[J].吉林医学，2012，33(17)：3660-3661.

[4]吴抗美.多西环素、阿奇霉素致肝损害2例[J].中国医院药学杂志，2004,24(7)：447.

[5]崔国强.抗结核药物致肝功能损害临床分析[J].临床肺科杂志，2014,6：1061-1063.

(收稿日期2015-10-15)