不同剂量长效促性腺激素释放激素降调节对体外受精-胚胎移植结局的影响

陶　颖，姚　婷，王　梦

(1. 天津中医药大学研究生院，天津 300193；2. 武警后勤学院附属医院生殖中心，天津 300162)



不同剂量长效促性腺激素释放激素降调节对体外受精-胚胎移植结局的影响

陶颖1,2，姚婷1,2，王梦1,2

(1. 天津中医药大学研究生院，天津 300193；2. 武警后勤学院附属医院生殖中心，天津 300162)

[摘要]目的探讨长方案中不同剂量促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a，达菲林)降调节对体外受精-胚胎移植(IVF-ET)结局的影响。方法按GnRH-a剂量不同，将311例接受IVF-ET行长方案治疗患者分为4组，其中A组47例达菲林剂量为0.8 mg，B组89例达菲林剂量为1 mg，C组99例达菲林剂量为1.1 mg，D组76例达菲林剂量为1.25 mg。比较4组超促排卵各参数[促性腺激素(Gn)使用时间、Gn用量、 HCG日内膜厚度、HCG日内膜形态、移植日内膜厚度、获卵数、MII率]及 IVF-ET结局。结果A、B、D组Gn使用时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，但C组Gn使用时间明显长于A组(P<0.05)；D组Gn用量明显小于A、B、C组(P均<0.05)；B组移植日子宫内膜厚度大于C、D组(P均<0.05)；B、C、D组获卵数均明显多于A组(P均<0.05)，且D组明显多于B组(P<0.05)；A组ICSI受精率明显高于C组和D组(P均<0.05)，2PN率明显高于B、C、D组(P均<0.05)；D组妊娠率明显高于A组(P<0.05)。4组其余指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论增加GnRH-a剂量不会明显增加Gn用量，子宫内膜厚度会维持在适宜的水平，妊娠率提高，获得良好的妊娠结局。达菲林1.25 mg降调节结局优于0.8 mg。

[关键词]促性腺激素释放激素激动剂；长方案；长效；体外受精-胚胎移植

体外受精-胚胎移植(IVF-ET)方案中，由于长方案操作方便，且不用担心黄体生成素(LH)峰提前出现，卵泡同步性好，患者子宫内膜容受性好，目前作为主流方案广泛应用。既往国内中心多采取短效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案，但长效GnRH-a长方案与之相比优势在于单次注射降调药物，缩短了患者注射降调药物的时间，并且可以安排2～3名患者拼针，降低每位患者的治疗费用。近年长效GnRH-a在长方案IVF-ET中的确切作用已得到证实[1]，但长效GnRH-a长方案中其降调节剂量不尽相同，全量、半量、1/3量、1/4量、1/5量均有应用。本研究观察比较了不同剂量长效GnRH-a降调节对IVF-ET结局的影响，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2014年1—12月于武警后勤学院附属医院生殖中心接受IVF助孕、采用GnRH-a长方案且鲜胚移植的患者311例，不孕年限1～19年，年龄21～47岁。患者子宫发育正常，卵巢储备功能正常或卵巢高反应；排除免疫性不孕者，有严重内分泌疾病者。按长效GnRH-a降调节剂量不同由低到高分为A、B、C、D组， 4组年龄、体质量指数(BMI)、腹围、不孕时间、不孕原因比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

1.2降调节方案4组降调节时间均为黄体中期。月经周期规律者，监测排卵，排卵后1周降调节；月经不规律者，给予避孕药达英35或妈富隆口服，持续21 d,服至16～18 d时降调节。所用GnRH-a为醋酸曲普瑞林(商品名：达菲林，博福-益普生，法国)，A组给予达菲林0.8 mg肌注，B组给予达菲林1 mg肌注，C组给予达菲林1.1 mg肌注，D组给予达菲林1.25 mg肌注。

表1　4组一般情况比较

1.3超促排卵及IVF达到降调节标准(LH<5 mIU/mL，FSH<5 mIU/mL，E2<50 pg/mL，P<0.9 ng/mL，双卵巢内窦卵泡直径<5 mm)后开始应用促性腺激素(Gn)重组人促卵泡激素注射液(Gonal-F，商品名：果纳芬，Merck Serono公司)或尿促卵泡素(HP,丽珠公司)112.5～300 IU，根据募集卵泡个数及血E2水平适当增减Cun剂量，有3～5枚卵泡直径达14 mm时加用尿促性素(HMG，丽珠公司)。优势卵泡2枚直径达18 mm时停用Gn，当日20:00注射绒促性素(HCG，丽珠公司)5 000～10 000 IU或艾泽250 μg(Serono公司)，36 h或37 h后行阴道超声引导下卵泡穿刺，取卵后开始进行黄体支持：黄体酮缓释凝胶(商品名：雪诺同，Merck Serono公司)1支/d或黄体酮注射液(浙江仙琚制药)40 mg/d肌注加地屈孕酮(雅培公司)20 mg 2次/d口服。取卵后72 h移植1～2枚优质胚胎。移植后14 d复诊查血、尿HCG，移植后28 d行阴道B超检查，宫内见妊娠囊为临床妊娠。

1.4观察指标比较4组超促排卵各参数(Gn使用时间、Gn用量、 HCG日内膜厚度、HCG日内膜形态、移植日内膜厚度、获卵数、MII卵率)及 IVF-ET结局。

1.5统计学方法数据录入SPSS 17.0统计学软件，计量资料用方差分析，计数资料用卡方检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.14组超促排卵各参数比较A、B、D组Gn使用时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，但C组Gn使用时间明显长于A组(P<0.05)；D组Gn用量明显小于A、B、C组(P均<0.05)；B组移植日子宫内膜厚度大于C、D组(P均<0.05)；B、C、D组获卵数均明显多于A组(P均<0.05)，且D组明显多于B组(P<0.05)；其余指标各组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.24组IVF-ET结局比较A组ICSI受精率明显高于C组和D组(P均<0.05)，2PN率明显高于B、C、D组(P均<0.05)；D组妊娠率明显高于A组(P<0.05)。其余指标各组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

3讨论

GnRH-a长方案由于卵泡发育同步化好，且不需担心过早地出现LH峰，在大多数生殖中心中作为主导方案来使用。短效药长方案与长效药长方案各有其优缺点：短效GnRH-a可收放自如，随时调整用药剂量，但需多次连续注射；长效GnRH-a注射后如出现降调节过度，只能后推Gn启动时间，但优点是单次注射，患者痛苦小，且2～3名患者拼针，节省了治疗费用。长效GnRH-a降调节剂量国内应用范围很广，0.375～3.75 mg均有使用[2]。郜虹媛[3]总结了0.34 mg缓释曲普瑞林长方案降调节，在Gn超促排卵后期加用CC，也可有效抑制LH峰，获得较好的促排卵结局。理论上讲，随着GnRH-a剂量的增加，Gn使用时间会逐渐延长，但本研究中A、B、D组Gn使用时间比较差异均无统计学意义，C组时间长于A组，A、C组窦卵泡数不同，C组卵巢储备功能好于A组，对于相同的年龄、相同的BMI，使用不同剂量的降调节药，C组对于垂体的抑制程度大于A组，故C组对于Gn的反应不如A组灵敏，延长了Gn使用时间。已有文献证实延迟Gn启动可缩短Gn使用时间，减少Gn用量[4]。

表2　4组超促排卵参数比较

注：①与A组比较，P<0.05 ；②与D组比较，P<0.05 ；③与B组比较，P<0.05。

表3　4组IVF-ET结局比较

注：①与A组比较，P<0.05。

GnRH-a长方案中，长效药与短效药相比劣势在于Gn使用时间长及Gn用量大。Albuquerque等[5]的一项荟萃分析结果也证实，长效药与短效药长方案临床妊娠率、流产率、活产率及卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率比较差异均无统计学意义，而长效药长方案Gn用量多于短效长方案，Gn使用时间明显长于短效长方案。可以推断长效长方案之所以会有更多的Gn用量及更长的Gn使用时间，是因为对于垂体有更强的抑制作用。那么理应GnRH-a剂量越大，Gn用量越多，Gn使用时间越长，但本研究中D组降调节剂量最大，Gn用量却最少，考虑与患者不孕因素有关，D组虽与其他组间不孕原因无差异，但排卵障碍的例数及比例是最高的，多囊卵巢综合征(PCOS)占比较高，为降低OHSS发生率，Gn启动剂量小，从而导致D组平均Gn用量最少。甚至有研究尝试Gn间歇停药，结果提示Gn间歇停药可降低OHSS风险，且不会影响临床结局[6]。

张学红等[7]研究指出长效GnRH-a 0.93 mg已可达到垂体降调节和抑制早发LH峰的目的。本研究选取的长效GnRH-a剂量为0.8，1.0，1.1，1.25 mg，其中后3个剂量均无LH峰出现，0.8 mg组中3例促排卵过程中LH升高，加用拮抗剂后均未发生提前排卵，故GnRH-a降调节剂量降至0.8 mg时，需要及时观察LH变化才可有效预防LH峰的形成。国外学者认为达菲林全量和半量对LH抑制程度有差异，但对于Gn用量、妊娠率无明显影响[8]。王琼瑶等[9]研究对比了1.25 mg和0.94 mg的激动剂降调节效果，结局显示Gn剂量增加，但Gn使用时间没有延长，妊娠率比较差异无统计学意义。提示GnRH-a剂量的增减仅影响Gn用量或Gn使用时间。但有研究针对子宫内膜异位症、PCOS患者、单次降调节未达标者使用改良超长方案，与常规长方案单次降调节相比，改良超长方案得到了更好的临床妊娠率[10]，证实完全的降调节在改善妊娠结局方面有确切的作用。关于Gn用量与妊娠结局的关系，有文献证实大量外源性Gn对胚胎着床有不良影响[11]。本研究中降调节剂量最高的D组，Gn用量最少，妊娠率最高，流产率与其他组比较差异无统计学意义，A组虽然也可达到满意的降调节，但仍有部分患者后期会出现LH升高，需要加用拮抗剂，且妊娠率低于D组，故认为达菲林1.25 mg降调节结局优于0.8 mg，为日后的临床工作提供了更好的数据基础。

综上所述，在GnRH-a长方案中，降调节的剂量不同，Gn用量及使用时间会有不同，但在妊娠率方面，达菲林1.25 mg妊娠结局优于0.8 mg，更好地抑制了LH峰的出现。但由于例数有限，此结论仍需进一步探讨。

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[2]黄睿,李婷婷. 不同剂量促性腺激素释放激素激动剂长方案中黄体生成素水平变化及临床意义[J]. 生殖医学杂志,2013,22(10):736-738

[3]郜虹媛. 微剂量缓释曲普瑞林长方案降调节与短效曲普瑞林长方案降调节用于不同胚胎移植策略的研究[D]. 上海:上海交通大学,2012:1-45

[4]马黔红,李尚为,黄仲英,等. 垂体降调节后延迟卵巢启动时间对体外受精-胚胎移植结局的影响[J]. 四川大学学报：医学版,2007,38(6):980-983

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[6]高明霞，张莉莉，张学红. Gn间歇停药法对于PCOS患者IVF-ET结局的疗效分析[C]. 中华医学会全国生殖医学学术会议， 2012

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[8]Hsieh Y，Tsaih，Chang C，et al. Comparison of a single half-dose，long-acting from of gonadotropin-releasing hormone analog(GnRH-a) and a short-acting form of GnRH-a for pituiatary suppression in a controlled ovarian hyperstimulation program[J]. Fertil Steril，2000,73(4)：817-820

[9]王琼瑶,纪亚忠,宋志娇. 降调节剂量与体外受精/卵胞浆内单精子注射结局的相关性分析[J]. 中国计划生育和妇产科,2015,7(7):18-21

[10] 龚斐,唐奕,张红. 改良超长降调节方案改善不孕患者体外受精-胚胎移植的结局[J]. 中南大学学报,2009,34(3):185-189

[11] Fu J,Wang XJ,Wang YW,et al. The influence of early cleavage on embryo developmental potential and IVF/ICSI outcome[J]. J Assist Reprod Genet,2009,26(8):437-441

Effect of different doses of long acting gonadotropin releasing hormone on pregnancy outcome of in-vitro fertilization and embryo transfer

TAO Ying1,2,YAO Ting1,2,WANG Meng1,2

(1. Graduate School of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193, China；2.The Affiliated Hospital Reproductive Center of the Armed Police College,Tianjin 300162,China)

Abstract:Objective It is to investigate the effect of different doses of gonadotropin releasing hormone agonist on the outcome of in-vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET). Methods 311 patients with long protocol were divided into A, B, C, and D four groups according to the dose of gonadotropin releasing hormone. Among them, the A group was 47 cycles using gonadotropin releasing hormone (GnRH-a) 0.8 mg，B group of 89 cycles of GnRH-a dose was 1 mg，C group of 99 cycles using GnRH-a 1.1 mg, D group of 76 groups GnRH-a dose of 1.25 mg.Gonadotropin (Gn) time, Gn dose, the number of eggs and the corresponding IVF-ET outcome were compared among the four groups. Results Gn used time had no significant difference in A, B, D group (P>0.05),but the time in C group was longer than that in A group. Gn dosage of D group was less than that in A, B, C group(P<0.05)；The Endometrial thickness of B group was thicker than that in C and D groups (P<0.05) on the day of transplantation; D group obtained more oocytes than B group (P<0.05);There was no significant difference between the four groups (P>0.05) in the IVF fertilization rate;ICSI fertilization rate of B group was higher than that of C group,and C group was higher than D group; The rate of 2PN in group A was significantly higher than that in B, C and D groups (P<0.05); The pregnancy rate of D group was significantly higher than that of A group (P<0.05). There was no significant difference between the four groups (P>0.05) in the multiple pregnancy rate and abortion rate(P>0.05). Conclusion Increasing the dose of GnRH-a does could not significantly increase the amount of Gn, endometrial thickness will remain at the appropriate level,pregnancy rate is improved, and good pregnancy outcome is obtained. The dose of 1.25mg in the pituitary of the rectangular case was superior to 0.8mg.

Key words:gonadotropin releasing hormone agonist; long protocol; long-term; in vitro fertilization and embryo transfer

[作者简介]陶颖，女，主治医师，研究方向为不孕症的中西医结合治疗。

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.20.008

[中图分类号]R321-33

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)20-2190-04

[收稿日期]2016-01-30