利伐沙班与低分子量肝素在预防下肢骨折围手术期深静脉血栓形成中的疗效比较

王春生，孙焕伟

（大连市中心医院 手足外科，辽宁 大连 116033）

（上接2016年第1期）

2.3 抗凝治疗前后凝血酶原时间（PT）及部分活化凝血活酶时间（APTT）

记录两组患者刚入院及抗凝治疗3 d，1周，2周的PT和APTT值。将上述所记录的两组四次检验结果分别进行方差分析，结果提示差异无统计学意义（P＞0.05）。再将两组患者治疗前与治疗后检验平均值进行配对样本均数t检验统计学分析，分析结果亦提示差异无统计学意义（P＞0.05）（表5，6）。

2.4 下肢深静脉血栓事件统计

利伐沙班组：发现患肢肿胀共6例，发生深静脉血栓（deep vein thrombosis,DVT）共 3例，发生率为1.9%。3例均为髋部骨折（该组髋部骨折DVT发生率为2.7%）。术后第1周4例出现患肢肿胀，其中1例彩超证实存在血栓，位于腘静脉，其余3例彩超未证实存在血栓。术后第2周1例出现患肢肿胀，彩超证实存在血栓，血栓位于股静脉。术后1个月2例出现患肢肿胀，1例彩超证实存在血栓，血栓位于股静脉，另外1例未证实存在血栓。单纯肿胀但未证实存在血栓的患者行保守、对症治疗后，肿胀均消退。

低分子量肝素组（low molecular weight heparin,LMWH）：发生下肢DVT共17例，发生率为7.2%。其中，髋部骨折为14例（该组髋部骨折DVT发生率为14%），骨盆骨折3例。为术后第1周7例，术后第2周5例，术后1个月5例。其中男10例，女7例。临床症状为患肢肿胀、疼痛或发热。发生于股静脉8例，腘静脉9例。治疗情况：4例行介入治疗，安置下腔静脉过滤器；10例使用治疗剂量低分子量肝素钙4 100 IU，1次/d，皮下注射，治疗12～14 d后，临床症状消失，余3例失访，治疗情况不详。

统计学分析：两组患者术后下肢DVT发生率经χ2检验统计学分析，差异具有统计学意义（P＜0.05）。其中两组中髋部骨折患者DVT发生率经χ2检验统计学分析，差异亦具有显著性（P＜0.05）（表7，8）。

将髋部骨折患者一般资料进行简略统计分析比较，结果提示两组患者年龄、性别比例等差异均无统计学意义（P ＞0.05）（表9，10）。

3 讨论

DVT形成是指血液在深静脉腔内部非正常地凝结，阻塞静脉管腔，导致静脉回流障碍，造成不同程度的慢性深静脉功能不全[7]。全身主干静脉均可发病，最常见的是下肢及下腔静脉血栓形成，已成为危害人类生命安全的重要因素之一。DVT是下肢骨折围手术期的常见并发症，若未行预防性治疗，则DVT的发生率高达42%～57%。DVT轻者可引起下肢肿胀、疼痛，影响手术效果，住院时间延长，重者可引起肺栓塞甚至死亡。DVT形成的三大主要因素为静脉损伤、静脉血流缓慢，及血液高凝状态[8]。针对上述三大血栓形成要素，常规预防方法包括基础、机械和药物三种预防措施[9]。药物预防疗效肯定，但有增加围手术期出血及相关并发症的不良作用。机械性预防手段单独使用效果差于药物预防，但其优势在于不会引起出血及相关并发症。在三种预防措施中，目前主张药物预防为主导，基础、机械预防为辅助措施[10]。

根据Rathbun统计[11]，美国每年新增DVT患者超过60万人，其中由深静脉血栓所致的死亡患者总数接近10万人。Lowe等[12]在欧洲进行多中心的ECATDVT研究中，对480例行下肢骨折手术的患者进行分析，发现肥胖(体质量指数≥30 kg/m2)是术后深静脉血栓发生的高危因素。Munster等证实[13]，动物下肢骨折时，可观察到凝血功能的活化。骨折后因应激刺激和局部血管完整性的破坏，启动凝血系统，5-羟色胺、二磷酸腺苷、血栓素、纤维蛋白原等多种促凝物质增多，血管周围血液漏出产生的血肿和非特异性炎性反应造成的组织水肿对血管造成压迫，使局部血流缓慢，从而增加了DVT的危险性。预防肺动脉栓塞，清除血栓，恢复下肢深静脉的通畅血流，保存静脉瓣膜功能，预防血栓复发是治疗下肢深静脉血栓形成的理想目标。要达到这一目标，除卧床休息、抬高患肢等一般治疗外，还需采用抗凝、溶栓和手术取栓等多种方法治疗[14]。

表5 利伐沙班组和LMWH组抗凝治疗前后PT及APTT值记录(±s)

表5 利伐沙班组和LMWH组抗凝治疗前后PT及APTT值记录(±s)

注：APTT参考值19～31 s；PT参考值9～13 s

?

表6 利伐沙班组和LMWH组抗凝治疗前后PT及APTT值比较(±s)

表6 利伐沙班组和LMWH组抗凝治疗前后PT及APTT值比较(±s)

注：APTT参考值19～31 s；PT参考值9～13 s

入院PT均值（s） 治疗后PT均值（s） P值 入院APPT均值（s） 治疗后APPT均值（s） P值利伐沙班组（n=162） 11.78±0.68 11.76±0.66 ＞0.05 27.28±5.2 27.33±5.12 ＞0.05 LMWH组（n=237） 11.82±0.70 11.78±0.68 ＞0.05 27.58±4.8 27.94±4.94 ＞0.05

表7 利伐沙班组和LMWH组术后随访DVT事件报告（例，%）

表8 两组DVT发生率比较（例，%）

表9 两组髋部骨折患者一般情况简略比较（例，%）

表10 两组髋部骨折患者DVT发生率比较（例，%）

利伐沙班是一种口服抗凝药物，通过直接抑制凝血因子Xa，中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，从而抑制凝血酶产生和血栓形成，在国内开始应用不久[4]。利伐沙班是全球首个口服制剂（10 mg，1次/d），剂量固定，无需监测，与食物和药物相互作用小，临床使用相当方便[15]。在已经完成的用于THA术后血栓预防的大型临床试验(RECORD 1，2)中，延长疗程 (5周)的利伐沙班预防静脉血栓栓塞症(VTE)的疗效显著优于LMWH，且安全性与其相当。其中RECORD 2中，中国亚组的数据(入选例数占全球总例数的13%)表明延长疗程的利伐沙班预防下肢骨折术后VTE的疗效显著优于短期疗程的LMWH，与RECORD 2总体研究结果一致。这表明利伐沙班应用于国人具有良好的疗效和安全性，且行下肢骨折手术的患者可从延长疗程的预防中显著受益[16]。《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》中指出，下肢骨折术后疗程最少为10 d，可延长至11～35 d，而本组部分患者因经济问题，未能坚持延长疗程治疗。理想的抗凝药物应具备口服、固定剂量、疗效满意、无需监测、不受饮食影响等特点[17]。利伐沙班为口服给药、无需监测、患者依从性高；且以双通道排泄，多次给药后无蓄积，尤其适合由于各种原因不愿接受或不适宜注射及有肝肾功能损害患者的术后DVT的预防[18]。

虽然利伐沙班在抗凝界有着不可动摇的位置，且对血红蛋白、凝血功能等内环境指标影响较小，但是有人指出[19]，与低分子量肝素、阿司匹林等传统抗凝药物相比，利伐沙班可能会导致术后切口愈合时间延长，主要体现在切口湿润，轻、中度慢性渗液及渗血，而导致切口延期愈合，其中少数患者需停用利伐沙班后，并通过加强换药及切口干燥包扎，以逐步使切口干燥，直至临床愈合并拆线。利伐沙班导致切口湿润的具体机制不详，可能与该药物诱导并加重切口周缘组织局部细胞水肿，切口周围炎症反应加重及微循环毛细血管壁通透性增高等因素有关。

机械方法可以增加静脉血流、减少下肢静脉瘀血和减少患者发生DVT的危险，但相关的研究远少于抗凝药物，其疗效也差于抗凝药物[20]。最近的一项前瞻性随机对照研究表明，采用一种新型的便携式间歇充气加压装置预防下肢骨折术后DVT可以达到与LMWH相似的作用。该研究中间歇充气加压装置平均每天使用达20.9 h，连续使用10 d或更长时间。这种充气加压装置应用时影响下肢的主动活动和下床活动，每天应用时间较为局限，难以达到便携式间歇充气加压装置的作用时间。目前，机械预防常作为药物预防的辅助方法，然而机械预防最大优势在于没有出血并发症，随着机械预防设备的不断更新，在DVT预防中可否以机械预防为主，药物预防为辅，这将有待于进一步研究[21]。

血管造影被誉为DVT诊断的金标准，在本研究中，我们采用彩色多普勒超声检查确诊下肢DVT。原因在于血管造影对血管产生的损伤较大[23]，且可能增加下肢DVT的发生率，不易重复检查，检查费用也相对较高。事实上，美国多数医院目前正逐步采用彩色多普勒超声检查取代静脉造影作为DVT的确诊方法。而且也有数据表明，彩色多普勒超声检查诊断近端DVT的准确性、灵敏度和特异性与血管造影相当。需要说明的是，彩色多普勒超声检查对医生的要求较高，需有经验的医生进行此项操作[23]。此外，不少学者认为对下肢骨折围手术期患者均应常规进行彩色多普勒超声检查用以排除隐匿性血栓。如果考虑列为常规排查，术后多长时间检查和检查次数都有待考虑，因为术后3个月内均有发生DVT的可能[24]。如果我们仅对怀疑有DVT的患者进行彩色多普勒超声检查，如下肢肿胀等，这样有可能失去对一些隐匿性DVT的早期诊断。我们认为在DVT防治中应侧重于早期预防，在充分预防的基础上，仅对怀疑有DVT的患者进行彩色多普勒超声检查是相对安全的[25]。

出血是抗血栓治疗的常见并发症。有文献报道，应用传统药物进行DVT预防治疗后，出血的发生率为1%。致命性出血发生率虽低，但可直接威胁患者的生命，这是抗凝治疗面临的一个严峻问题。中华医学会骨科学分会制定的《中国骨科大手术血栓栓塞症预防指南》[4]中指出，应权衡预防下肢DVT与增加出血风险的利弊。本研究提示利伐沙班用于国人下肢创伤患者术后下肢DVT预防时，出血风险低，安全有效。

本研究显示，在DVT发生几率上，口服利伐沙班10 mg，1次/d，优于皮下注射LMWH注射液4 100 IU，1次/d。两组患者均未发生大出血事件，且对血小板及血红蛋白无明显影响，说明利伐沙班的安全性与LMWH相当。LMWH组DVT发生率为7.2%，高于利伐沙班组的1.9%。且髋部骨折是导致DVT的最高危因素之一，而利伐沙班组患者髋部骨折比例明显高于LMWH组，而该组DVT发生率尚低于LMWH组，更能说明利伐沙班的疗效优势。同时，本研究中还比较了两组中髋部骨折患者中发生DVT的比率，利伐沙班组仍低于LMWH组，这也能进一步说明利伐沙班在预防下肢骨折围手术期DVT形成（尤其是髋部骨折）中的优势。上述结果也可能与利伐沙班组观察样本量不足有关，也可能与我们对DVT的诊断方式有关。我们仅对怀疑有DVT患者进行彩色多普勒超声检查，而临床多数DVT为隐匿性血栓。

利伐沙班预防下肢骨折围手术期DVT的疗效及安全性方面较低分子量肝素具有优越性。因此，利伐沙班是一种能有效抗栓、且出血风险低、治疗窗宽且无需常规监测凝血功能的新型抗凝药物，在下肢骨折围手术期预防DVT的治疗中值得推广。我们在工作中需要进一步发现并研究其在微观方面的作用机制，制定出新型抗凝药物利伐沙班的最佳适应证及禁忌证，以优化该药物的临床应用范围。

[1]Selby R,Geerts W,Ofosu FA,et al.Hypercoagulability after trauma：hemostatic changes and relationship to venous thromboembolism[J].Thromb Res,2009,124：281-289.

[2]陆芸，马宝通，郭茗霖，等.骨科创伤患者深静脉血栓危险因素的研究[J].中华骨科杂志，2007,27（9）：683-698.

[3]Knudson MM,Ikossi DG, Khaw L,et al.Thromboembolism after trauma：an analysis of 1602 episodes from the American College of Surgeons National Trauma Data Bank[J].Ann Surg,2004,240：490-498.

[4]中华医学会骨科学分会.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南[J].中华骨科杂志，2009,29（6）：602-604.

[5]Eriksson BI,Borris LC,Friedman J,et al.Rivaroxaban versusenoxaparinforthromboprophylaxisafter hip arthroplasty[J].N Engl J Med,2008,358：2765-2775.

[6]Kakkar AK,Brenner B,Dahl OE,et al.Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention ofvenousthromboembolismaftertotalhip arthroplasty：a double-blind,randomised controlled trial[J].Lancet,2008,372：31-39.

[7]Colwell CW Jr,Froimson MI,Mont MA，et al.Thrombosis prevention after total hip arthroplasty：a prospective,randomized trial comparing a mobile compression device with low-molecular-weight-heparin[J].J Bone Joint Surg Am,2010,92：527-535.

[8]吕厚山.人工关节置换术后下肢深静脉血栓形成和肺栓塞的防治[J].中华创伤骨科杂志，2007,8（3）：201-204.

[9]Eppsteiner RW，Shin JJ，Johnson J，et al.Mechanical compressionversussubcutaneousheparintherapy in postoperative and posttrauma patients：a systematic review and meta-analysis[J].World J Surg，2010，34：10-19．

[10]Toker S，Hak DJ，Morgan SJ．Deep vein thrombosis prophylaxis in trauma patients[J].Thrombosis，2011,505-373，Epub，2011，15．

[11]Bendinelli C，Balogh Z，Rathbun.Postinjury thromboprophylaxls[J].Curr Opin Crit Care，2008，14：673-678.

[12]Dunbar NM，Chandler WL，Lowe．Thrombin generation in trauma patients[J].Transfusion，2009，49：2652-2660．

[13]Sems SA，Levy BA,Dajani K Munster，et al．Incidence of deep venous thrombosis after temporary joint spanning external fixation for complex lower extremity injuries[J].J Trauma，2009，66：1164-1166．

[14]Falck，Ytter Y，F1ancis CW，et al.Prevention of VTE in orthopedic surgery patients：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evi—dence—Based Clinical Practice Guidelines[J].Chesk，2012，141(2 Suppl)：278-325.

[15]Bailer HR，Davidson BL，Decousus H，et a1．Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venoas thrombosis：a randomized trial[J].Ann Intern Med，2004，140：867-873．

[16]Kwnag LM．Therapeutic potential of rivaroxabau in the prevenfinn of venous thromboemholism following hip and knee replacement surgery：a review of clinical trial data[J].Vase Health Risk Manag，2011，7：461-466．

[17]陈东峰，余楠生，卢伟杰，等.低分子肝素联合间歇充气加压预防人工关节置换术后下肢深静脉血栓形成[J].中华骨科杂志，2006,26（12）：823-826．

[18]邱贵兴，杨庆铭，余楠生，等.低分子肝素预防髋膝关节手术后下肢深静脉血栓形成的多中心研究[J].中华骨科杂志，2006，26（12）：812，822．

[19]PiHo BP，Hamer H，Heiss-Dunlop W，et a1.Mechanical prophylaxis of decp-vein thrombosis after total hip replacement a randomised clinical trial[J].J Bone JoLt Slug Br，2004，86：639-642．

[20]王琦，张先龙，沈骏，等.“低风险”人群初次人工关节置换术后的深静脉血栓[J].中华骨科杂志，2007，27（2）：106-109.

[21]Elias A，Cad6ne A，Elias M，et aI．Extended lower limb venous ultmsound for the diagnosis of proximal and distal vein thrombosis in asymptomatie patients after total hip replaceent[J].Ear J Vase Endovaec Surg,2004,27：438-444.

[22]杨刚,吕厚山,高健，等.低分子肝素预防人工髋、膝关节置换术后下肢深静脉血栓形成的研究[J].中华外科杂志,2000,38(1)：25-27.

[23]邱贵兴.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南[J].中华关节外科杂志(电子版),2009,3(3)：380-383.

[24]Parisi R,Visonà A,Camporese G,et al.I solated distal deep vein thromdosis：efficafcy and safety of a protocol of treatment.Treatment of isolated Calf Thrombosis(TICT)Study[J].Int Angiol,2009,28(1)：68-72.

[25]Samama CM,Vray M,Barre J,et al.Extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement：a comparison of low-molecular-weight-heparin with oral anticoagulant[J].Arch Intern Med,2002,162(19)：2191-2196.