生物制剂治疗系统性红斑狼疮新进展

王蝶 吴金玉 黄娟

【摘 要】 系统性红斑狼疮为免疫系统介导为主的疾病，糖皮质激素、免疫抑制剂是常用的治疗药物，虽然对部分患者治疗有效，但以上药物不良反应较多。部分生物制剂已运用于系统性红斑狼疮的临床治疗，主要对其展开综述。

【关键词】 红斑狼疮，系统性；生物制剂；综述

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）为免疫系统紊乱引发的疾病，好发于成年女性，临床表现比较复杂，容易造成多器官受损，病程多表现为病情的反复加重与缓解交替。目前有关研究认为，SLE的发病机制与多基因遗传、神经内分泌因素、环境因素（紫外线、药物性狼疮）、病毒等有关。B细胞、T细胞、血清白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）等因素均参与SLE的免疫介导及炎症生成，生物制剂通过靶向作用于以上致病因素，从而缓解SLE患者临床症状，降低异常实验室指标。

1 靶向B淋巴细胞的生物制剂

1.1 抗CD20抗体 B细胞分化成熟过程中均与CD20有关，通过钙离子调节通路直接影响B细胞的分化。拮抗血液中的CD20可加速B细胞的凋亡。利妥昔单抗（Rituximab，RTX）为抗CD20抗体的代表药物，是一种拮抗人类CD20的特异性嵌合单克隆抗体，它可以选择性地诱导CD20+B细胞短暂性的耗竭。主要与以下机制相关：抗体诱导和补体依赖细胞毒素作用及抑制B细胞生成。RTX作为抗CD20单克隆抗体，在治疗重症SLE上陆续有病例报道，如狼疮肾炎、神经精神狼疮、抗磷脂综合征、SLE合并弥散性肺泡出血等。根据EXPLORER试验和LUNAR试验这2个大型临床随机对照研究结果，RTX未显示出临床疗效。Weidenbush等[1]系统分析了已报道的RTX治疗难治性狼疮肾炎的疗效，报道中300例患者平均随访期为60周，其中狼疮肾炎部分缓解/完全缓解为87%（Ⅲ型）、76%（混合型）。RTX诱导的完全缓解率为60%（Ⅲ型）、45%（Ⅳ型）、40%（Ⅴ型）和24%（混合型）。以上结果显示，在常规治疗效果不佳时，RTX可能有效。虽然缺乏随机对照临床试验证据，但有文献表明小剂量使用RTX有着良好的疗效和安全性[2]。2008年，Halim等[3]首次用RTX治疗1例SLE继发血栓性血小板减少性紫癜女性患者，该患者伴肾功能不全、低蛋白血症、双侧胸腔积液，在给予大剂量激素加血浆置换治疗2周后病情仍无明显改善。给予RTX每周500 mg，连续治疗6周，治疗开始后4周患者血小板、血红蛋白水平上升，凝血功能及肾功能改善，肌肉酶谱水平明显下降，补体水平及清蛋白水平升高，随访1年患者病情平稳。有学者研究发现，RTX对疾病活动性、免疫学参数和撤减激素方面疗效明显，强烈推荐用于脏器特异性表现如关节炎、血小板减少的难治性SLE患者；但因其有严重的不良作用（包括感染、白细胞/中性粒细胞减少及低血压），所以从长远治疗的角度看，仍需要高质量的临床研究。

1.2 抗CD22抗体 CD22表达于B淋巴细胞表面，为传导B细胞的一种抑制性受体，通过干预免疫系统过度表达发挥生物学效应。依帕珠单抗为抗CD22单克隆抗体，能抑制B细胞的增殖并影响黏附分子、CD62L及B7整合素的表达。体外研究表明，在外周B细胞发现依帕珠单抗锚定大量CD22和高表达CD22的CD27一/B细胞，在T细胞表面没有发现CD22的粘合，而单核细胞中仅有少量的粘合[4]。Cogollo等[5]认为，其治疗SLE的作用机制与活化B细胞的调节、迁移和机能状态有关，并可阻断B细胞受体的信号转导，从而提高生活品质，降低疾病发作及药品不良反应发生的风险。一项关于依帕珠单抗随机、对照、双盲Ⅱ期的临床试验结果表明，依帕珠单抗的临床效果与累计治疗剂量有关。累计2400 mg的依帕珠单抗可改善中重度SLE全身疾病活动度，提高生活质量，减少糖皮质激素使用剂量，且该疗效可维持2年以上，其安全性、不良反应发生率与安慰剂组类似。由此可见，依帕珠单抗可作为治疗SLE的一项选择。确切临床效果无太多病例报道，目前正在进行Ⅲ期临床试验。

1.3 B淋巴细胞刺激因子（BLys）/B细胞活化因子抑制剂（BAFF） BAFF属于TNF中的一种，其别称有BLys、TNF、TALL-I、CD257等。BAFF缺乏可造成免疫功能低下，而过度表达可生成高滴度的抗体，进而引起包括SLE在内的多种免疫系统疾病。血液中BAFF水平与SLE病情变化密切相关。因此，使用BLys/BAFF可作为生物靶点，从源头上阻止SLE的发生。贝利单抗是目前唯一被美国FDA批准用于治疗SLE的药物。它是人类Ig-GIλ单克隆抗体，可以阻断可溶性BLys与B细胞表面的BAEF受体（BAFF.R）结合，导致B细胞存活信号被阻断。在BLISS-52和BLISS-76这2项采用随机、双盲的对照试验中，研究对象为接受标准治疗SLE患者，抗核抗体或抗ds-DNA抗体为阳性，疾病活动性评分≥6分的患者，列入排除标准的患者不纳入该研究，分别比较2个试验中贝利单抗与安慰剂组的疗效差别。Strand等[6]合并2项试验数据得出，贝利单抗1 mg·kg-1组、10 mg·kg-1组、安慰剂组的SRI分别为46%、51%、39%，表明贝利单抗疗效较安慰剂组显著。虽然该试验证明贝利单抗可适用于自身抗体阳性SLE接受标准治疗的成年患者，能降低IgG和抗ds-DNA，增加补体C3、C4水平等；但此类实验室检查指标正常化的临床意义暂未明确。此外，该临床试验对于重症狼疮性肾炎及中枢神经系统的狼疮患者不纳入研究，无法得知此类患者使用该药物的疗效。另外，部分纳入试验的活动性不明显的狼疮患者，试验数据却显示使用该药物能减少蛋白尿及保护肾脏不受损害，这些问题仍需更多临床试验来解决。Richard等[7]采用关于贝利单抗治疗难治性SLE国际多中心、随机、安慰剂对照临床试验设计，入选患者819例，研究发现在第52周时，虽然贝利单抗1 mg·kg-1与安慰剂无明显差异；但贝利单抗10 mg·kg-1临床疗效优于安慰剂，且至第76周时，SLE严重发作风险也明显小于贝利单抗1 mg·kg-1，严重不良反应包括感染、严重代谢紊乱、肿瘤及死亡。本研究提示，贝利单抗联合标准治疗可以明显缓解SLE反应指数，减少疾病活动及严重发作，且临床耐受良好。因此，可选择使用贝利单抗联合标准方案治疗SLE，从而达到改善病情，降低疾病活动度的目的。全人源化重组融合蛋白（Atacicept，TACI-Ig）与BAFF作用相似，ARPIL有促进细胞增殖和调节免疫系统的作用[8]。Atacicept是一种水溶性的重组融合蛋白，它是BAFF与增值诱导配体（APRIL）的共同受体。其通过抑制未发育成熟的B细胞，阻断B细胞的过度表达，从而减少自身免疫抗体的产生。对于Atacicept是否可用于治疗SLE，当前尚有争议。在一项动物实验中，实验组对象为15～21周龄的雌性NZBWF1小鼠（一种SLE模型小鼠），给予腹腔注射Atacicept（每次100 μg，每周3次，共5周）；对照组小鼠以Fc蛋白或磷酸缓冲液（PBS）腹腔注射，该实验观察Atacicept对抗ds-DNA抗体滴度偏高、蛋白尿和肾小球肾炎等症状的狼疮小鼠的影响。结果显示，实验组尿蛋白水平在1 g·L-1 以上的动物比例显著降低，且此药效在给药后的10周内均得以保持；此外，Atacicept组小鼠在第38周龄时，存活率为100%，而Fc蛋白组小鼠在末次给药后第12周（32～38周龄）的存活率仅为47%，2组动物在抗ds-DNA抗体的产生上未见有显著差异；与Fc蛋白组相比，Atacicept组小鼠在28周龄时，外周血B细胞百分比显著降低了53%，且一直持续到31周龄（最后一次用药后5周），直到37周龄时方才恢复。另外，在一项TACI-IgIIb期临床试验中观察到，TACI-Ig可减少SLE耀斑发生率，防止其复发。TACI-Ig治疗组与安慰组相比，受试者生活质量能显著提高[9]。以上动物及临床试验均表明，Atacicept对SLE存在一定疗效。因此，TACI-Ig的开发还是比较有临床价值的。目前，TACI-Ig治疗非狼疮肾炎的患者的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究尚在进行中。

2 靶向细胞因子的生物制剂

2.1 抗IL-6受体抗体 IL-6作为炎性因子，与狼疮活动程度及抗ds-DNA抗体水平密切相关。研究发现，在明显活动性狼疮肾炎患者尿液中IL-6增多，血液中也存在较高浓度的抗ds-DNA抗体。因此，抗IL-6受体抗体治疗SLE是合理的。托珠单抗是一种IL-6受体单克隆抗体，它可以阻止IL-6与膜结合型IL-6R/可溶性IL-6R结合，抑制炎症的产生。一项Ⅰ期开放性临床研究纳入16例患者，结果显示，7例伴有关节炎的SLE患者关节症状均缓解，15例患者中有8例获得疾病活动度改善。该研究证实了托珠单抗在SLE患者使用中的安全性以及有效性。在该试验中部分患者出现白细胞减少，有多数患者出现感染，整体耐受良好。有关托珠单抗的疗效，尚待进行更多临床试验证实。

2.2 抗TNF-α治疗 TNF-α在SLE患者中有较高水平，与疾病活动度有关。最初应用于RA的治疗取得较好效果，但对于SLE的疗效存在争议。英利昔单抗是人/鼠嵌合的抗TNF-α单克隆抗体。有文献报道，使用英利昔单抗能缓解SLE患者临床症状，特别是改善关节症状、降低狼疮性肾炎患者的尿蛋白水平；但对自身抗体无显著影响。Matsumura等[10]报道，英利昔单抗能够降低复发性狼疮性肾炎患者的蛋白尿及活动性指数。对SLE患者使用英利昔单抗的2个开放性临床试验中，2项试验结果都证明了英利昔单抗能够改善SLE患者的活动度；但个别患者继发药物性狼疮，长期随访后发现该药可导致严重的不良反应。抗TNF-α治疗诱导机体产生自身抗体，严重者导致狼疮样综合征，终止治疗后，症状能够改善。虽然短期内应用抗TNF-α治疗SLE有效，但应该警惕诱发SLE样综合征的不良反应，有待进一步评价其安全性和长期疗效。

2.3 IL-1β受体拮抗剂 IL-1β是由人体遭受炎症及肿瘤应答反应时所生成的一种细胞因子，能起到免疫调节及组织修复的作用。研究发现，IL-1β表达水平受体内TNF-α及抗ds-DNA抗体影响，其表达水平与SLE患者病理指数紧密相关[11-12]。阿那白滞素为IL-1受体拮抗剂。有开放性临床研究已证实，阿那白滞素对治疗无效的SLE患者的关节炎症有部分改善作用；但容易复发，并对肌肉疼痛无显著影响，可用于常规治疗效果不佳的SLE患者的替代治疗。

3 T、B淋巴细胞相互作用的生物制剂

3.1 B7（CD80/86）分子阻断剂 CD28与共和刺激因子B7参与T细胞的活化过程，CD28表达于T细胞，其配体B7-1（CD80）和B7-2（CD86）表达于抗原提呈细胞（Arcs）中。细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）通过与Arcs上表达的B7-1和B7-2结合抑制T细胞活化[13]。阿巴西普（Abatacept，CTLA-4Ig）可阻断CD80/86与其配体CD28-B7的结合，抑制T细胞的活化。在一项纳入298例Ⅲ期/Ⅳ型LN患者的临床试验中观察到，阿巴西普能够明显降低SLE患者抗ds-DNA水平。另外，122例受试者的蛋白尿及肌酐水平均有所降低。一项用于狼疮肾炎晚期的动物实验也证实了阿巴西普的有效性；但一项纳入175例SLE患者（病情处于中度活动，以关节炎、皮损为主，肾功能正常，自身抗体阳性）的Ⅱ期临床试验结果表明，试验组与对照组病情改善无明显差异。虽然多项试验结果显示阿巴西普作用于SLE的疗效存在差异；但其作用机制优于传统药物，仍具有较高临床价值。

3.2 B细胞耐受原 T细胞通过多肽片段识别耐受原，已证实合成多肽为一种理想的耐受原。由于B细胞介导多种自身抗体，造成人体免疫系统絮乱，从而导致SLE的发生。耐受原治疗SLE的机理是通过抑制人体内自身免疫抗体生成，达到改善SLE症状。阿贝莫司（Abetimus sodium，IJP-394）能有效识别B细胞表面抗ds-DNA抗体继而诱导B细胞对其产生免疫耐受[14]，其作用机制表现为：①抑制自身免疫抗体及复合物的生成，避免在肾脏沉积；②诱导淋巴细胞凋亡。一项关于IJP-90-09 Ⅲ期临床研究结果表明，IJP-394没有明显延缓肾炎的复发，对比安慰组，治疗组肾耀斑发生率较其减少25%，1年内治疗组蛋白尿频率比安慰组降低50%。该研究还发现，IJP-394不仅能显著降低抗ds-DNA抗体水平，而且可以升高补体C3水平。但在2009年一项全球性、随机、双盲和安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床试验，通过有效性分析证实无临床意义，该研究已被终止。

3.3 治疗性疫苗 治疗SLE的疫苗通常是通过基因工程构建的致病原修饰物或类似物，具有免疫原性且无生物活性。SLE患者体内多种致病原是过表达的自体蛋白[BAFF、干扰素-α（IFN-α）]，SLE的治疗性疫苗诱导体液免疫应答，产生抗体与自体蛋白发生交叉反应，中和过表达蛋白，有效抑制细胞因子对淋巴细胞的增殖作用，改善SLE患者临床症状。IFNα-Kinoid（IFN-K）是一种自身免疫病疫苗，其载体分为无活性的IFN-α、钥孔血蓝蛋白（KIH）。IFN-K通过刺激机体产生抗IFN-α抗体，减少T、B细胞的活化。一项IFN-K的Ⅰ/Ⅱ期采用双盲、安慰剂对照、剂量对比的临床研究，结果表明，IFN-K治疗的80%患者经诱导出现了抗IFN-α的抗体，证明IFN-K对免疫反应的诱导有显著作用。IFN-K治疗组干扰素水平显著降低，IFN-α相关的受体因子出现显著下调。IFN-K给药所诱导的抗IFN-α抗体表现很强的生物活性[15]。目前，IFN-K正在研发中，为今后SLE患者在生物制剂治疗上提供了多重选择。

4 结 语

治疗SLE的方法颇多，但缺乏根治的药物及疗法。近十年，生物制剂不断被研发及运用于临床。有些生物制剂不仅治疗狼疮肾炎显效，且能够延缓肾脏损害；但对于治疗SLE其他的症状（关节炎、红斑、血液系统破坏、神经系统受累等）是否有效，罕见相关文献报道，也缺乏大量临床试验证实。与糖皮质激素、免疫抑制剂等传统治疗药物相比，潜在的副作用有些尚未明确。基于生物制剂能否取代糖皮质激素、免疫抑制剂作为治疗SLE的基础药物，目前尚在探索中。相信随着医学水平的发展，这个目标不会太遥远。

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收稿日期：2015-12-01；修回日期：2016-01-11