伽玛刀同步配合适形治疗80例宫颈鳞癌的疗效

周洁晶， 梁　军， 齐宇红， 高　宏， 张琰君， 于得全， 邵秋菊

(第四军医大学第二附属医院放疗科，西安　710038； *通讯作者，E-mail: shaoqiuju@126.com)

伽玛刀同步配合适形治疗80例宫颈鳞癌的疗效

周洁晶， 梁军， 齐宇红， 高宏， 张琰君， 于得全， 邵秋菊*

(第四军医大学第二附属医院放疗科，西安710038；*通讯作者，E-mail: shaoqiuju@126.com)

摘要：目的回顾性分析伽玛刀同步配合适形放射治疗Ⅱb-Ⅲa期宫颈鳞癌的放疗疗效及放疗副反应。方法对2009-01～2009-02间行放疗的80例Ⅱb-Ⅲa期宫颈鳞癌患者，采用局部病灶(宫颈病灶及肿大淋巴结)伽玛刀同步配合盆腔适形放疗，对患者进行随访并评价放疗疗效及放疗副反应。结果3个月近期疗效为97.5%(78/80)。5年局部控制率(LRC)91.0%(61/67)；3年及5年无进展生存率(PFS)分别为86.3%(69/80)和78.8%(63/80)；3年及5年生存率(OS)分别为87.5%(70/80)和83.8%(67/80)。放疗中急性及慢性毒性反应可接受，无严重后遗症。结论采用伽玛刀同步配合适形放疗可使宫颈癌患者获得良好预后，治疗周期短，放疗模式灵活多样。急性及慢性毒副反应可接受。

关键词：宫颈癌;放疗;伽玛刀

宫颈癌是临床最常见的妇科恶性肿瘤之一。高发年龄为45-55岁[1],常发生于社会经济条件差的国家和地区，严重威胁着女性健康[2]。随着人们生活习惯和饮食结构的改变，其发病呈年轻化趋势，发病率在我国高居首位[3]。目前主要采用放疗、化疗、手术或综合治疗，放疗是宫颈癌的主要有效治疗手段之一，适用于各期宫颈癌，特别是局部中、晚期及不能耐受手术的宫颈癌患者的首选治疗方案[4]。目前宫颈癌多选择根治性放射治疗(体外照射和腔内近距离治疗)。我科采用立体定向三维适形放疗同步配合体部伽玛刀(体刀)的模式，取得了不错的效果，为体刀在宫颈的应用积累了丰富的经验。本研究对本院2009年收治的80例Ⅱb-Ⅲa期宫颈鳞癌患者，行局部病灶伽玛刀同步配合盆腔三维适形放疗，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

收集2009-01～2009-02间在我院行根治性放疗的Ⅱb-Ⅲa期宫颈癌患者80例，年龄24-75岁，中位年龄49岁。全部病例均经活检病理组织学检查确诊为鳞状细胞癌，按宫颈癌的国际妇产科联盟FIGO分期标准分期，其中伴盆腔淋巴结转移17例。所有研究对象均为初治，治疗前完善血常规、肝肾功能、胸腹部CT、盆腔MRI及心电图等相关检查，无腹主动脉旁及远处转移，且Karnofaky评分≥70分。

1.2治疗方法

放疗方案:采用宫颈、肿大淋巴结局部伽玛刀放疗与盆腔外照射相结合。

1.2.1适形照射方法首先采用瓦里安6MV-X线直线加速器进行外照射。患者前期进行憋尿训练后行CT断层增强扫描定位，扫描层厚5 mm，范围自肚脐至坐骨结节下5 cm，同时用纱布团放置于患者阴道内,可以有效确定肿瘤的下边界，在获得准确的定位图像后,将其传输到三维治疗计划系统(TPS)中，多位医生共同勾画照射范围。适形照射采用四野加楔形板技术可减少直肠受照射量，也可根据病灶的不同将90°和270°调整5°-10°避免直接照射直肠。处方剂量:全盆腔大野2 Gy/次，5次/周，总共46-50 Gy。

1.2.2体刀照射方法采用立体定向体部伽玛射线放射治疗系统。定位前将3-4块纱布置于患者阴道后穹窿，增大直肠与阴道后壁的距离。后患者平卧于三维坐标的立体定向体架中，体架内置负压袋，抽真空成型固定躯体，经螺旋CT薄层(3-5 mm)增强扫描，获得定位图像后应用Gamma-TPS软件系统进行三维图像重建显示，按肿瘤部位、体积大小及周边毗邻关系制定治疗计划，靶体积(PTV)覆盖95.0%以上临床靶区(CTV)，使50%等剂量曲线覆盖PTV，注意直肠的受照射剂量。单次放疗剂量:宫颈、子宫病灶区及阳性淋巴结1.0 Gy，治疗次数8次，隔日治疗。每次伽玛刀照射与盆腔适形照射时间间隔小于半小时。总共伽玛刀与适形配合8次。8次局部病灶中心剂量达4 Gy左右，生物学剂量更高。病灶总剂量达62-66 Gy。

1.3疗效评定标准

放疗后第1年每3个月对患者进行1次随访,其后每年随访1-2次，分别进行盆腔MRI检查、妇科检查以及细胞学涂片。根据WHO实体瘤近期客观疗效标准分为：CR,肿瘤完全消失；PR,肿瘤直径缩小≥50%；SD,肿瘤直径缩小<50%；PD,肿瘤增大或出现新病灶。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4副反应观察指标

观察两组患者临床疗效及不良反应发生情况。不良反应:按照美国放射治疗肿瘤协作组急、慢性放射反应评分标准评价治疗中及随访中的毒副反应情况[5]。

2结果

2.1近期疗效

80例患者均完成放疗，随访率为100.0%，放疗后3月进行妇科检查及盆腔MRI检查。78例对放疗敏感，有2例不敏感；CR 75例，PR 3例，SD 2例，PD 0例。总的有效率为97.5%(78/80)。

2.2远期疗效

80例患者随访均超过5年，放疗后配合化疗的55例，5年局部控制率(LRC)91.0%(61/67)；3年无进展生存率(PFS)86.3%(69/80)，3年生存率(OS)87.5%(70/80)；5年无进展生存率(PFS)78.8%(63/80)，5年生存率(OS)83.8%(67/80)。出现局部复发的患者行二次放疗10例，肺转移患者再次放疗5例，骨转移行放疗3例。

2.3毒副反应发生情况

急性反应：出现上消化道症状如恶心、呕吐、胃胀及胃部烧灼感共有18例(22.5%)，其中Ⅰ级12例，Ⅱ级6例，下消化道症状如腹泻、腹胀、小腹坠痛、黏液便、血便、里急后重感及肛门下坠感36例(45%)，其中Ⅰ级14例，Ⅱ级16例，Ⅲ级5例，Ⅳ级1例；5例(6.3%)出现泌尿系统症状如尿频、尿急、尿痛及尿血，Ⅰ级3例，Ⅱ级2例，无Ⅲ级及以上的泌尿系统毒副反应发生；25例(31.3%)出现白细胞减少症，Ⅰ级18例，Ⅱ级5例，Ⅲ级2例；4例(5%)出现贫血，Ⅰ级3例，Ⅱ级1例；3例(3.8%)出现血小板减少症，Ⅰ级2例,Ⅱ级1例(见表1)。

远期反应主要是下消化道反应，便血或间断便血共16例(20%)，Ⅰ级5例，Ⅱ级5例，Ⅲ级6例；泌尿系反应如血尿2例(2.5%)，其中Ⅰ级1例，Ⅱ级2例。远期反应经积极对症处理后均好转，有2例患者出现2种以上严重不良反应，经住院积极治疗好转，无严重后遗症。

表1放疗后急性不良反应发生情况(例)

不良反应分级上消化道下消化道泌尿系统白细胞减少贫血血小板减少Ⅰ级121431832Ⅱ级6162511Ⅲ级050200Ⅳ级010000总计183652543

3讨论

目前宫颈癌已成为继乳腺癌之后威胁女性生命安全的主要杀手。引起宫颈癌的原因多和病毒感染、性行为、分娩次数、吸烟等行为因素有关[6]。宫颈癌最常见的病理类型为鳞状细胞癌，其他还有腺癌、腺鳞癌、小细胞癌等病理类型。宫颈癌多通过直接蔓延、淋巴转移途径进行转移，临床表现为阴道流血、阴道排液等，往往就诊时已错失手术的最佳时机。同步放化疗是目前治疗中、晚期宫颈癌常采用的方法[7]，放疗与化疗作用在不同的细胞周期,相互弥补,相互辅助,治疗效果好,但是也大大增加了不良反应的发生情况[8]。现阶段，提高中晚期宫颈癌的局控率及生存率依然是医学研究的重点和难点。

随着放射治疗技术的不断进步，特别是立体定向放射治疗技术、图像引导放射治疗等高新技术的进展，放射治疗在肿瘤治疗中的地位也变得日益重要。目前国内的放疗设备以加速器、伽玛刀、后装为主,各有优势,本科室根据自身设备特点，首创了体刀照射与三维适形照射联合治疗模式，并首先用于宫颈癌患者的治疗。结合体刀照射与三维适形照射的剂量学特点,对同一患者采用体刀结合三维适形照射的方法,得到较好的高剂量靶区分布的同时，周围正常组织受量最小,靶区局部控制率高[9]。我科工程师进行了宫颈癌盆腔调强放疗计划与体刀结合适形照射的计划对比研究，得出体刀结合适形照射使直肠受量较小，对放射性直肠损伤小的结果[10]。从技术层面肯定了体刀结合适形照射治疗宫颈癌的新模式。

Refaat等[11]的一项最新长期临床研究，纳入了1983-01～2009-12行放疗的129例宫颈癌患者，采用外照射结合低剂量率腔内照射的放疗方式，同步顺铂化疗。结果显示Ⅱ期62例(其中Ⅱa期2例，Ⅱb期60例)患者3年、5年的LRC分别为83.15%，83.15%；3年、5年的OS分别为76.64%，71.49%；3年、5年PFS分别为72.92%,72.92%。本研究结果比之相对好的原因分析可能由于所选取的病例数均为鳞癌，鳞癌的预后相对腺癌要好；另一方面可能由于Refaat等[11]的研究中时间跨度大，纳入的病例从1983年至2009年期间的患者，众所周知，近20年放疗技术的发展是日新月异的，2000年前患者的放疗生存率与2000年后的患者的放疗生存率是有明显差别的。

Refaat等[12]的另一项研究报道，采用外照射结合脉冲式腔内照射的放疗方式，共治疗了2006-2008年收治的95例ⅠB期-ⅢB期的宫颈癌患者。患者3年的OS、PFS及LRC分别为83.8%,72.4%,84.8%。中国医学科学院研究报告指出[3]，宫颈癌治疗后5年生存率分别为93.4%(Ⅰ期)、82.7%(Ⅱ期)、63.6%(Ⅲ期)、26.6%(Ⅳ期)。国内2015年最新的一项宫颈癌图像引导的146例中、晚期宫颈癌外放疗同步化疗效果分析显示，ⅡB期、Ⅲ期、Ⅳ期患者的3年存活率分别为100%(32/32)，90.5%(19/21)及71.4%(10/14)；5年生存率分别为81.8%(9/11)，63.6%(7/11)及42.9%(3/7)[13]。对比国内外的研究数据，本研究结果显示局部中、晚期宫颈癌患者接受体刀结合适形照射后局部控制率及存活率均较好。

文献[14，15]报道，宫颈癌体外照射结合腔内高剂量率放射治疗时，中重度放射性直肠炎的发生率约为5.3%-15.6%，而其中5%-10%的患者可发生肠道慢性炎症；放射性膀胱炎发生率为2.48%-5.6%。另有文献[13]报道146例患者上消化道反应25例，下消化道32例，泌尿系统症状6例(4.1%)，62例(41. 8%)出现白细胞降低，6例(4.1%)出现贫血；7例(4.8%)出现血小板减少，Ⅲ级以上血液系统反应16例(11.0%)。本研究毒副作用相比其他研究在可接受范围[16]，无严重不良事件。

全身伽玛刀治疗作为一种填充式三维适形放疗,适合于较小的圆形或类圆形病灶的治疗。其特点是:①采用30个钴源动态旋转聚集技术,使聚集后的高强度辐射区的剂量分布类似于质子线的Bragg峰剂量分布效果；②多靶点填充叠加后的剂量分布类似于放射性粒子植入；③由于多源旋转聚集,使正常组织吸收的辐照剂量更分散、更少,靶区吸收的剂量更集中,靶区周边的剂量梯度变化更大,治疗增益比更高[17]。

体刀结合适形照射是在结合本科室硬件条件下，探讨出的一条治疗宫颈癌的新途径，既发挥了体外照射的优势，又利用体刀在靶区的高剂量梯度变化提高了靶区的受照剂量。从某种意义上说，体刀照射取代腔内照射是腔内照射结合体外照射的技术延伸。伽玛刀治疗是在短期内完成,肿瘤细胞的加速再增殖影响因素小；由于照射体积较小，使得给予靶区更高剂量如80-90 Gy成为可能，使大分割、短疗程放疗成为可能[18]，本研究中患者的下消化道毒性反应(尤其是直肠)相对较大，单从放疗计划技术层面来说直肠受照体积及剂量都不输于其他治疗方法，故今后体刀与适形结合的道路是要体现个体化，根据每个患者实际情况决定配合伽玛刀的时机，达到既提高局部控制率，又降低患者的毒副反应的目的。

伽玛刀同步配合适形放疗宫颈癌患者可获得良好预后，放疗模式灵活多样，治疗周期短，急性及远期反应没有明显增加。本研究纳入的病例数仍相对较少，今后需要进行大样本的前瞻性临床对照研究及病例的长期临床随访。

参考文献：

[1]康德凡.放化疗联合手术综合治疗Ⅱb期宫颈癌的效果分析[J].中国当代医药，2014，21(4)：27-29.

[2]龚晓蓉.应用传统Pap涂片与液基细胞学检测进行宫颈癌筛查的效果比较[J].浙江临床医学，2009，11(4)：428.

[3]殷蔚伯，谷铣之.肿瘤放射治疗学[M].4版.北京中国协和医科大学出版社，2008:2，1034.

[4]Georg P，Georg D,Hillbrand M,etal.Factors influencing bowel sparing in intensity modulated whole pelvic radiotherapy for gynaccological malignancies[J].Radiother Oncol，2006,80(1):19.

[5]Trotti A,Byhart R,Stetz J,etal. Common toxicity criteria:version2.0.an improved reference for grading the acute effects of cancer treatment impact on radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,47(1):13-47.

[6]Abd El-Rahman AA,El-Shafei SM,Ivanova EV,etal.Cytotoxicity of trichoderma spp.cultural filtrate against human cervical and breast cancer cell lines[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15(17)：7229-7234.

[7]文彩虹，冯晓庆，罗荣城.奈达铂、紫杉醇联合同期放疗治疗中晚期宫颈癌的疗效[J].中国老年学杂志，2012，32(6)：1303-1304.

[8]成浩，唐世强.中晚期宫颈癌三维适形放疗联合同步化疗的临床观察[J].肿瘤防治研究,2011，38(2):192-194.

[9]高宏，郎红娟，于得全，等.三维适形照射与体部γ-刀照射剂量学的比较与研究[J].现代肿瘤医学,2010,18(11):2246-2248.

[10]高宏，于得全，邵秋菊，等.适形结合体部γ-刀照射在宫颈癌放疗中的应用与研究[J].医疗卫生装备，2010，31(10)：99-100.

[11]Refaat T,Donnelly ED,Gentile M,etal.Low-dose-rate brachytherapy boosting concurrent chemoradiation as a definitive treatment modality for cervical cancer long-term clinical results of outcomes and associated toxicity[J].Am J Clin Oncol,2016,39(2):196-203.

[12]Refaat T,Nickers P,Lartigau E.Volume-based pulsed-dose-rate brachy-therapy boosting concurrent chemoradiation as a definitive treatment modality in cervical cancer[J].Brachytherapy,2014,13(1):80-87.[13]胡庆，陈卡，胡林，等.中期、晚期宫颈癌IGRT外放疗同步化疗效果分析[J].吉林医学，2015，36(1)：9-11.

[14]Kim TG，Huh SJ，Park W．Endoscopic findings of rectal mucosal damage after pelvic radiotherapy for cervical carcinoma:Correlation of rectal mucosal damage with radiation dose and clinical symptom[J].Radiother Oncol J，2013，31(2):81-87.

[15]Yang L,Lv Y．Possible risk factors associated with radiation proctitis or radiation cystitis in patients with cervical carcinoma after radiotherapy[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(12):6251-6255.

[16]杨乐伟，陈上求，陈嘉洛.1496例宫颈癌放疗患者放射性直肠炎及膀胱炎发生率的分析[J].实用临床医学，2014，15(5)：73-76.

[17]夏廷毅.γ(X)-线立体定向放射治疗临床应用规范和治疗进展[J].中国癌症杂志，2006，16(6)：454-458.

[18]郁志龙，张保祯，张哲林，等.体部伽玛刀治疗局部晚期非小细胞肺癌[J].内蒙古医学院学报，2008，30(6)：397-402.

作者简介：周洁晶，女，1982-12生，硕士，主治医生，E-mail：yifanfs2006@163.com

收稿日期：2016-02-15

中图分类号：R737.33

文献标志码：A

文章编号：1007-6611(2016)06-0558-04

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.06.017