老年食管癌患者外周血血管内皮生长因子的表达及其对放疗效果的影响

苏宝安　蔡文杰　李艾恩

(泉州市第一医院放疗科，福建　泉州　362000)

老年食管癌患者外周血血管内皮生长因子的表达及其对放疗效果的影响

苏宝安蔡文杰李艾恩

(泉州市第一医院放疗科，福建泉州362000)

〔摘要〕目的了解老年食管癌患者外周血血管内皮生长因子(VEGF)的表达情况，分析VEGF对放疗效果的影响。方法118例老年食管癌患者为观察组，42例健康体检者为对照组，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测老年食管癌患者血清VEGF表达水平。EORTC QLQ-C30量表评价不同VEGF表达水平食管癌患者的生存质量。结果老年食管癌患者血清VEGF表达水平较健康对照组显著增高(P<0.05)，但变化水平与性别和年龄无关。发生在食管上部和食管中下部患者的VEGF水平差异不显著(P>0.05)。血清VEGF浓度随分化程度加剧、临床分期的进展和浸润深度加深明显增高(P<0.01或P<0.05)。具有淋巴结转移和远处转移的患者VEGF明显高于无淋巴结转移和远处转移患者(P<0.01)。放疗前和治疗中40 Gy时，VEGF>118.43 ng/L患者EORTC QLQ-C30量表指标与VEGF≤118.43 ng/L差异无统计学意义(P>0.05)。治疗结束及治疗后3、6和12个月时，VEGF>118.43 ng/L患者躯体功能和社会功能及总体健康状况明显低于VEGF≤118.43 ng/L，而疲乏、恶心呕吐和疼痛等症状方面则明显增高(P<0.01)，但其他无统计学差异(P>0.05)。结论老年食管癌患者血清VEGF表达水平显著增高，VEGF高表达负性影响放疗效果。

〔关键词〕食管癌；血管内皮生长因子；放疗

食管癌占全部恶性肿瘤死亡因素的21.8%，属全球第九大恶性疾病，以侵袭性强、致死性高为主要临床特点〔1〕。流行病学调查表明，我国是食管癌发病率占全世界食管癌患者的1/2以上。近年来，虽然在食管癌的诊断和治疗上取得了很大成就，但放疗后期生存率依然不令人满意，预后也较差〔2〕。血管内皮生长因子(VEGF)主要起促进血管生成的作用，一些文献资料指出VEGF与食管癌的血管浸润、淋巴结转移及生存显著相关，是食管癌的独立预后因素之一，虽然关于食管癌中VEGF的表达已有一些研究报道〔3，4〕。本文观察老年食管癌患者VEGF的表达情况及VEGF对放疗效果的影响。

1资料与方法

1.1一般资料2008年9月至2012年8月本院放疗科118例老年食管癌患者，其中男65例，年龄61～82岁，平均(70.8±6.1)岁；女53例，年龄60～79岁，平均(72.1±9.4)岁。纳入标准：①均行食管镜、钡餐造影及胸部CT扫描和腹部超声波检查，经细胞学或病理学证实均为食管鳞癌〔5〕；②年龄≥60岁；③肝、肾、心和肺及血常规等方面的基本功能正常；④Karnofsky功能状态(KPS)评分≥70分，预计生存期≥4个月。排除标准：①生命体征不稳定；②心血管病变和脑血管疾病；③风湿、类风湿等自身免疫性疾病；④外伤史和近期实施手术史；⑤有精神疾病史。颈段、胸上、中和下段食管癌病例分别为27例、33例、41例和17例。高分化、中分化、低分化鳞癌分别为50例、43例和25例。临床分期Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲ期和Ⅳ期分别为10例、20例、35例、42例和11例。同时选取年龄、性别等一般资料具有可比性的42例同期本院健康体检者作为对照组。对照组内镜下食管、胃十二指肠未见异常，无消化道及其他器质性病变，家族中无肿瘤史。均签署知情同意书。

1.2放疗策略采用真空袋体位固定、CT模拟定位设计后三维治疗计划系统设计放疗计划。参考剂量点位于大体肿瘤体积(GTV)中心，总剂量计划靶体积(PTV)1 60 Gy和PTV2 50 Gy，分次剂量2.0 Gy，1次/d，5次/w，参考剂量的95%等剂量曲线覆盖≤50 Gy；全肺V20≤30%，V30≤20%。V20和V30分别为接受20 Gy和30 Gy照射的肺体积占肺总体积百分比。

1.3样本采集治疗前清晨空腹抽取食管癌患者静脉血液5 ml，37℃温箱放置1 h，然后置于4℃冰箱过夜，3 000 r/min离心10 min，收集血清置于4℃，用于VEGF检测分析。

1.4血清VEGF表达水平检测采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测各组血清VEGF水平，操作步骤按照VEGF试剂盒说明书进行，试剂盒为Bender Med Systems产品。

1.5随访调查按照血清VEGF浓度均值将老年食管癌患者分为两组，即≤均值组和>均值组，采用EORTC QLQ-C30生存质量评估表调查治疗前、治疗中40 Gy时和治疗结束及治疗后3、6和12个月时的生存质量情况〔6〕。

1.6统计学方法采用SPSS19.0统计软件进行t检验。

2结果

2.1老年食管癌患者血清VEGF表达水平与健康对照组相比，老年食管癌患者血清VEGF表达水平显著增高(P<0.05)。老年食管癌患者男性和女性血清VEGF表达水平均明显高于男性和女性对照组(t=6.836、8.544，均P=0.000)，但两组男性和女性VEGF水平差异不明显(P>0.05)。同样的，60～69岁、70～79岁和80～82岁三个年龄段老年食管癌患者血清VEGF表达水平显著高于对照组(t=7.501、6.909、8.912，均P=0.000)，同时两组三个年龄段之间VEGF水平差异不明显(P>0.05)。见表1。

2.2老年食管癌患者不同临床及病理指标与血清VEGF表达水平的关系老年食管癌发生在食管上部和食管中下部患者的VEGF水平差异无统计学意义(P>0.05)。老年食管癌患者血清VEGF浓度随分化程度加剧、临床分期的进展和浸润深度加深明显增高(P<0.01或P<0.05)。具有淋巴结转移和远处转移的老年食管癌患者VEGF水平明显高于无淋巴结转移和远处转移患者(P<0.01)。见表2。

2.3VEGF表达对老年食管癌患者放疗效果的影响以血清VEGF平均表达水平为分界，分为≤118.43 ng/L和>118.43 ng/L，两组分别为57例、61例，以评价VEGF表达对老年食管癌患者放疗效果的影响。放疗前和治疗中40 Gy时，>118.43 ng/L组功能子量表、总体健康状况子量表和症状子量表各项评价指标虽然差于≤118.43 ng/L组，但两组差异不明显(P>0.05)。功能和总体健康状况方面，治疗结束及治疗后3、6和12个月时角色功能、情绪功能和认知功能两组无统计学差异(P>0.05)，>118.43 ng/L组躯体功能和社会功能及总体健康状况明显低于≤118.43 ng/L组，而疲乏、恶心呕吐和疼痛等症状方面则明显增高(P<0.01)。见表3。

表1　观察组和对照组血清VEGF表达水平

与对照组比较：1)P<0.001

表2　食管癌不同临床及病理指标与血清VEGF

表3　放疗前后EORTC QLQ-C30功能子量表、总体健康状况子量及症状子量表情况比较±s)

与≤118.43 ng/L比较:1)P<0.05

3讨论

体内实验证实VEGF具有维持血管的基本渗透功能和正常的血管密度，保证在血管内外的正常转运营养物质等生物学功能〔7〕。VEGF在正常黏膜组织中很少表达或有少量表达，但在肿瘤组织中常表现出高表达状态，是新近被证实和鉴定在肿瘤血管发生中起重要作用的内源性血管发生因子。当肿瘤生长至直径≥1 mm时，进一步生长就需要新生血管生成。肿瘤血管新生在恶性肿瘤的生长及转移中起重要作用。因此，肿瘤组织中VEGF表达被认为是乳腺癌等癌症的独立预后因素。

研究显示，食管鳞状细胞癌组织中VEGF阳性表达为74%，其表达与肿瘤细胞恶性程度和疾病进展有关〔8〕。多种肿瘤患者的血液、尿液、脑脊液、胸腔积液、腹腔积液中都能检测到VEGF，但国内针对VEGF基因表达与食管癌的关系尚未进入系统的研究阶段，VEGF表达的大部分研究集中于癌症组织中，而仅有部分学者关注血清中VEGF表达〔9〕。研究证实了手术和化疗能够降低食管癌患者血清VEGF水平，在一定程度上反映食管癌的分期和患者的预后〔10〕。本研究发现，VEGF的表达与临床分期、肿瘤组织分化程度、淋巴结转移及肿瘤浸润等有密切相关性。因此，血清VEGF水平监测可以作为食管癌的治疗和预后判断中重要项目之一。

临床上用于治疗食管癌的主要方法有手术治疗及放射治疗、化疗药物治疗、经内镜治疗在内的非手术治疗等。近年来强调手术与放疗、化疗相结合的综合治疗方法〔11〕。医生根据食管癌患者的临床分型、分期、病变的部位、一般情况及有无转移来决定是否手术、放疗、化疗或综合治疗。老年患者群体中，年龄相关的变化和并发症急剧增加，个体间生理功能状态差异较大，提示他们属于异质性群体〔12〕。1986年，EORTC首次发开发面向肿瘤患者的核心量表，其中以QLQ-C30量表应用最为广泛〔13〕，该量表能客观反映放疗患者的近期生存质量。以VEGF为靶点的抗肿瘤血管形成是提高食管癌放疗敏感性的新手段〔14〕。目前，一些学者正在进行以VEGF/VEGF受体(R)信号传导通路为靶点、结合放疗的研究，包括①VEGF与VEGFR抗体；②突变型VEGFR基因；③利用交叉免疫反应对肿瘤血管内皮细胞攻击；④反义VEGF基因。

4参考文献

1鲍启德，刘敏，孙李凌，等.食管癌放疗前后血清血管内皮生长因子水平的变化〔J〕.肿瘤基础与临床，2015；28(1)：9-11.

2Mai RQ，Huang B，Shen L，etal.Genotype distribution of human papillomavirus in women with abnormal cervical cytology in an esophageal carcinoma high incidence area of China〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2014；15(12)：4945-50.

3汪洋，李小秋，何少琴，等.血管内皮生长因子和微血管密度在食管癌中的临床意义〔J〕.中国肿瘤临床，2004；31(15)：848-53.

4王确，周儒白，田李星，等.血管内皮生长因子与食管癌预后相关性的Meta分析〔J〕.中国循证医学杂志，2013；13(5)：553-9.

5中国非手术治疗食管癌临床分期专家小组.非手术治疗食管癌的临床分期标准(草案)〔J〕.中华放射肿瘤杂志，2010；19(3)：11-3.

6Aaronson NK，Ahmedzai S，Bergman B，etal.The European organizaiton for research and treatment of cancer QLQ-30：a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology〔J〕.J Natl Cancer Inst，1993；85(5)：365-76.

7李健，唐芙爱，牛正先，等.食管癌患者血清血管内皮生长因子水平的初步研究〔J〕.免疫学杂志，1999；15(4)：287.

8张洪珍，段昕波，刘国魁，等.食管癌Survivin、血管内皮生长因子蛋白表达及其临床意义〔J〕.河北医科大学学报，2007；28(1)：5-8.

9许运龙，汪毅.食管癌血清和尿液中血管内皮生长因子水平的变化及其意义〔J〕.中华肿瘤杂志，2001；23(5)：393-4.

10Wallner G，Ciechański A，Dabrowski A，etal.Vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in patients with squamous cell oesophageal cancer〔J〕.Folia Histochem Cytobiol，2001；39(Suppl 2)：122-3.

11许洁，贺晓，李秀敏.不同治疗方式对食管癌患者生存质量影响的研究进展〔J〕.护士进修杂志，2012；27(20)：1840-2.

12殷洪涛，鄂明艳.老年食管癌的放疗及放化综合治疗的研究进展〔J〕.实用肿瘤学杂志，2009；23(3)：272-4.

13Sullivan M.Measuring quality of life.A new general and a new tumor specific formulary for evaluation and planning〔J〕.Lakartidningen，1994；91(13)：1340-1.

14Zhang L，Sun J，Zhang JQ，etal.Expression and significance of molecular biomarkers in esophageal carcinoma in different nationalities patients in Xinjiang〔J〕.Genet Mol Res，2014；13(3)：5413-25.

〔2014-11-27修回〕

(编辑苑云杰)

基金项目：泉州市科技计划项目(No.2009Z45)

〔中图分类号〕R473.73

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)11-2694-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.057

第一作者：苏宝安(1973-)，男，主治医师，主要从事肿瘤放射治疗的研究。