不同抗抑郁药物干预对首发老年抑郁症患者半年结局的影响

潘　苗　张三强　吕路线　原富强　潘伟盟　徐亚南　马振武

(新乡医学院第二附属医院老年精神科，河南　新乡　453000)

不同抗抑郁药物干预对首发老年抑郁症患者半年结局的影响

潘苗张三强1吕路线2原富强潘伟盟徐亚南马振武

(新乡医学院第二附属医院老年精神科，河南新乡453000)

〔摘要〕目的探讨不同抗抑郁药对首发老年抑郁症半年结局的影响。方法将240例符合入组标准的患者随机分为8组，分别接受8种抗抑郁药氯米帕明、艾司西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、文拉法辛治疗6个月。采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD17项)、副反应量表(TESS)在治疗前、第1、2、4、6个月末分别评定疗效与安全性，以末次HAMD评分的减分率评定临床疗效，以治疗终止率及复发率评定治疗结局。结果8组在治疗后不同时点HAMD评分与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，同一时点不同药物组间比较HAMD评分差异均无统计学意义(P>0.05)。第6个月末痊愈率分别为20%、20%、26.7%、23.3%、16.7%、20%、36.7%、33.3%，8组痊愈率比较，差异无统计学意义(χ2=3.450，P=0.840)；有效率分别为40%、46.7%、46.7%、36.7%、36.7%、40%、40%、43.3%，8组有效率比较，差异无统计学意义(χ2=2.497，P=0.927)；8组间副反应发生率比较，腹泻、头痛、体重减轻的差异不具有统计学意义(P>0.05)，嗜睡、肝功异常、出汗、恶心呕吐、血压升高的差异具有统计学意义(0.01

〔关键词〕抑郁症；抗抑郁药物；结局

因为起病年龄的关系，老年抑郁症的临床症状与治疗有其特点，如症状不典型，治疗更为复杂，结局不良等，给社会带来沉重的经济负担〔1〕。目前国内对老年抑郁症的结局研究很少，且多为回顾性研究，未考虑药物的不同作用对结局的影响，其结论说服力不强。本研究采用前瞻性的研究方法，避免了回顾性研究的偏倚，对老年抑郁症进行6个月的随访研究，比较不同抗抑郁药对老年抑郁症的结局影响，对临床工作中从整体上权衡利弊，选择适合个体的药物，提高老年抑郁症治疗成功率，改善老年抑郁症长期结局有重要意义。在药物选择上，考虑到国内的实际情况，选择氯米帕明、艾司西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、文拉法辛8种抗抑郁药作为研究药物。本文旨在探讨不同抗抑郁药物干预下旨发老年抑郁症患者半年结局。

1对象与方法

1.1研究对象本研究为随机对照研究。全部研究对象来自河南省精神病院2010年7月到2013年7月住院及门诊病人。研究开始前，本研究方案通过河南省精神病院伦理委员会审核批准。所有受试者均自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.1.1入组标准①符合美国精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM-Ⅳ)中抑郁症的诊断标准；②年龄≥60岁，性别不限；③首次发病；④未服用任何抗抑郁药及其他精神药物，或入组前停用该类药物4 w以上；⑤可以接受8种抗抑郁药氯米帕明、艾司西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、文拉法辛中的一种药物单一治疗者；⑥半年内有监护人照顾；⑦征得患者和监护人的知情同意，并签署知情同意书。

1.1.2排除标准①伴有严重躯体疾病或酒精等物质滥用者；②半年内有异地迁移计划者；③预计半年内患者会有依从性问题者；④共患其他重性精神疾病、痴呆及严重认知功能障碍者；⑤同时接受其他精神药物或心理干预治疗者；⑥接受过或正在接受电休克治疗者；⑦对治疗药物过敏者。

1.1.3剔除标准①纳入后未用过一次药物者；②纳入后审查发现不符合纳入标准或符合排除标准者；符合入组标准且不符合排除标准的受试者，采用随机数字表法分别纳入8个研究组，每个研究组服用同一种药物。共入组240例，男72例，女168例；平均年龄(65±11)岁；平均病程(6±3)个月。治疗前各组间在性别构成、年龄、病程、基线HAMD评分的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　8组患者治疗前情况比较

1.2方法

1.2.2给药方法氯米帕明组：氯米帕明(商品名：盐酸氯米帕明；天津药物研究院药业有限责任公司；片剂；规格：25 mg)剂量范围25～250 mg/d。帕罗西汀组：帕罗西汀(商品名：赛乐特；中美天津史克制药有限公司；片剂；规格：20 mg)剂量范围20～40 mg/d。舍曲林组：舍曲林(商品名：左洛复；辉瑞制药有限公司；片剂；规格：50 mg)剂量范围25～200 mg/d。艾司西酞普兰组：艾司西酞普兰(商品名：来士普；丹麦灵北药厂；片剂；规格：10 mg)剂量范围5～20 mg/d。曲唑酮组：曲唑酮(商品名：美抒玉；美时化学制药股份有限公司；片剂；规格：50 mg)剂量范围50～200 mg/d。度洛西汀组：度洛西汀(商品名：欣百达；美国礼来公司；胶囊；规格60 mg)，固定剂量60 mg/d。米氮平组：米氮平(商名：瑞美隆；荷兰欧加农制药有限公司；片剂；规格：30 mg)剂量范围15～45 mg/d。文拉法辛组：文拉法辛(商品名：怡诺思；美国惠氏制药公司；胶囊；规格75 mg和150 mg)剂量范围75～225 mg/d。

1.2.3评估工具采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD17项)、副反应量表(TESS)在治疗前、第1、2、4、6个月末分别评定疗效与安全性。临床疗效评定以末次HAMD评分的减分率为依据：HAMD减分率≥75%为痊愈，25%～74%为好转，<25%为无效，对好转以上视为有效。TESS量表评定安全性，将治疗后各条目的最大评分≥2分者视为不良反应。同时在治疗前及治疗后第1、2、4、6月末作血常规、心电图、肝肾功能检查。评定由2名精神科主治医师分别对每位患者进行，一致性检测Kappa值=0.89，采用盲法评定，即评定者不知道患者的分组情况。

1.2.4治疗结局指标包括治疗终止率及复发率，如在随访评估期间出现下列情况，将终止研究，并作终点评估。①病情加重者或有转向躁狂发作倾向时；②因严重不良事件需要停药者；③试验期间出现其他严重躯体疾病者；④试验期间更改或加用其他药物，有可能影响本研究者；⑤受试者撤回知情同意书者；⑥)研究者从医学及伦理学角度出发，认为需要终止研究者；⑦因非医疗因素需要终止试验者；⑧超过随访时间窗(正常随访时间点±1.5个月)。

1.2.5统计学处理终止病例中有1次以上疗效评估的纳入全分析集进行疗效分析，有1次以上副反应评估的纳入安全性评估，因所有入组病例均有1次以上疗效及副反应评估，故所有入组病例均纳入疗效的意向治疗分析及安全性评价，终止等导致的缺失数据采用末次观测结转法补充。应用SPSS13.0软件包对数据进行统计分析，计量资料采用t检验、F检验，计数资料采用χ2检验。因多组多次检查，先进行球形检验，如不满足Feldt-Huynh条件，则用Greenhouse-Geisser校正检验，重复测量方差分析，然后用Post-Hoc检验。

1.3伦理学要求本临床试验严格遵守赫尔辛基宣言和中国药物临床试验质量管理规范及相关法律进行。

1.4知情同意书在患者纳入本研究前，均向患者及其法定监护人说明试验的目的和方法，预期的疗效和可能发生的风险，并说明即使不同意进入试验，其医疗待遇和权益也不会受到影响。患者在进入试验后的任何阶段都有权随时要求退出。患者同意并签署知情同意书后方纳入试验。

2结果

2.1疗效的比较治疗前后各时点HAMD评分比较见表2。组内在治疗后不同时点评分与治疗前比较差异显著(P<0.05)，同一时点不同药物组间比较无统计学差异(P>0.05)。治疗第6个月末，8组痊愈、有效、无效人数及比率见表3。8组比较痊愈率(χ2=3.450，P=0.840)、有效率(χ2=2.497，P=0.927)、无效率(χ2=12.352，P=0.090)，均无统计学差异。

2.2不良反应的比较见表4。8组间副反应发生率比较，腹泻、头痛、体重减轻的无统计学差异(P>0.05)，嗜睡、肝功异常、出汗、恶心呕吐、血压升高的差异显著(0.01

表2　8组治疗前后HAMD评分比较

与本组治疗前比较：1)P<0.05

表3　治疗第6个月末各组疗效比较(n)

表4　8组患者不良反应的比较(n,n=30)

2.3终止率及复发率的比较240例受试者中，共终止70例(29.17%)。8组终止率及终止原因见表5。8组间终止率比较，差异无统计学意义(χ2=6.05，P=0.534)。不同原因所造成的终止率比较：药物不良反应终止率(χ2=14.968，P=0.036)及认为病已痊愈不需治疗终止率(χ2=18.816，P=0.009)组间差异有统计学意义；疗效不满意终止率(χ2=12.116，P=0.097)、经济原因终止率(χ2=3.054，P=0.880)、其他原因终止率(χ2=5.368，P=0.615)组间差异无统计学意义。共复发63例(26.25%)，8组间复发率比较差异无统计学意义(χ2=3.939，P=0.787)。

表5　终止率及复发率的比较〔n(%),n=30〕

3讨论

本研究选择了循证医学提供有较多证据的8种抗抑郁药物作为干预药物，随机对首发的老年抑郁症患者选择其中1种药物进行治疗，观察疗效、不良反应、终止率、终止时间、终止原因及复发率，增加了研究的效率，避免了重复多次研究所产生的异质性影响。

本研究结果这提示，8种抗抑郁药物对老年抑郁症均有效，在6个月的治疗时间内，治疗时间越长，疗效越好，好转的快慢在8组间无明显区别。本研究结果显示，8种药物治疗抑郁症首次发病患者，总痊愈率、有效率比较差异无统计学意义。这说明从疗效角度考虑，首发老年抑郁症患者初次治疗选择选择氯米帕明、艾司西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、文拉法辛8种抗抑郁药中任何1种均可。

本研究过程中出现的不良反应常常是轻微的且呈一过性 继续治疗或减少用量时会消失 本研究发现不良反应并不总是与血浆药物水平或剂量相关，常常难以将某些不良反应与抑郁症状(如疲劳、睡眠障碍、激越、焦虑、便秘和口干)相鉴别，这可能也是本研究不良反应发生率较高的原因之一。不良反应比较结果与国内钱敏才的报道不一致〔2〕，提示老年患者对药物的抗胆碱能作用及心血管的影响特别敏感，原因可能与老年人对药物的代谢和清除能力下降 在治疗剂量下就存在血浆浓度升高的危险性有关。

有研究显示，老年抑郁症患者的愈后结局与用药依从性相关〔3〕，提高老年抑郁症患者的用药依从性，是改善预后的关键点。本研究结果提示提高用药依从性应重点从这两方面着手。在治疗的急性期选择药物时就应充分考虑患者的躯体情况、耐受性，在治疗中可能会出现哪些不良反应等因素，选择不良反应最小的药物为佳。在治疗的稳定期，针对疗效较好的患者要加强健康教育，向患者强调过早停药与复发的关系，争取提高维持治疗的时间。因经济原因终止的患者比率组间差异无统计学意义，这与之前国内报道不符〔4〕，提示目前药品价格对用药依从性的影响减小，在选择药物时，不应过分关注药品价格。本研究结果显示6个月复发率为26.25%，这说明老年抑郁症患者存在较高的复发风险，复发人数占到了终止人数的90.00%，这说明复发是引起治疗终止的主要原因。8组间复发率比较，差异无统计学意义。这提示8种药物对复发危险性的影响相似。

老年抑郁症的结局研究能较客观地评价真实环境中的干预措施，可获得较有说服力的数据，具有更大的实际临床指导意义，也更易推广到临床实践中。但是，当前的结局研究还存在一些不足，如收集的数据多，研究周期长，需要大量的人力、物力，且开放性研究的方法也难免带来结果的偏倚。因此，需要进一步完善研究方法建立标准化的结局评估体系。另外，本研究结果显示出：患者即使得到药物治疗，许多患者结局仍不理想，这提示抗抑郁药物对改善老年抑郁症患者生活质量、社会功能等方面的作用有限。老年抑郁症不良结局的改善还有赖于更好的抗抑郁药物的出现、心理社会干预方法的完善以及二者有机的结合〔5〕。

4参考文献

1赵峥，潘苗，张三强，等.文拉法辛联合米氮平治疗难治性老年抑郁症的疗效及安全性〔J〕.中国老年学杂志，2012;32(10)：2249-51.

2钱敏才，沈鑫华，钮富荣，等.六种抗抑郁药物治疗抑郁症首次发病患者疗效和不良反应的比较〔J〕.中华精神科杂志，2012;45(4)：223-7.

3Phillips MR，Zhang J，Shi Q，etal.Prevalence，treatment，and associated disability of mental disorders in four provinces in China during 2001-05：an epidemiological survey〔J〕.Lancet，2009;373(9680)：2041-53.

4陈利群,高辉,王铁峰，等.综合医院抑郁症患者治疗依从性相关因素探讨〔J〕.河北医药，2010;32(18)：2584-6.

5张富松，符娟，潘苗.心理社会干预对老年抑郁症患者社会功能及生活质量的影响〔J〕.职业与健康，2011;27(10)：1124-6.

〔2014-12-30修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

基金项目：河南省教育厅自然科学研究计划项目(No.2011A320014)；新乡医学院重点研究领域开放课题(No.ZD200978)

〔中图分类号〕R749

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)11-2640-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.033

1新乡医学院第二附属医院科教科

2新乡医学院第二附属医院精神科

第一作者：潘苗(1976-)，女，副主任医师，副教授，硕士，主要从事心境障碍的基础与临床研究。