两种合成4-溴-2,6-二巯甲基-1-十二烷氧基苯方法的比较

张　蓉，黄胜堂，刘子强，张　寒，吴　诗*

(湖北科技学院　药学院,湖北　咸宁　437100 )

两种合成4-溴-2,6-二巯甲基-1-十二烷氧基苯方法的比较

张蓉，黄胜堂，刘子强，张寒，吴诗*

(湖北科技学院药学院,湖北咸宁437100 )

摘要：探索合成4-溴-2,6-二巯甲基-1-十二烷氧基苯的可行方法。分别采用硫脲法和硫醇酯水解法合成4-溴-2,6-二巯甲基-1-十二烷氧基苯，通过红外光谱法及核磁共振氢谱(1H NMR)验证4-溴-2,6-二巯甲基-1-十二烷氧基苯的合成。两种方法均能合成4-溴-2,6-二巯甲基-1-十二烷氧基苯，硫脲法和硫醇酯水解法相比，前者的产率稍高，操作步骤简单；后者产率低、步骤繁琐、易生成双硫键、生产成本高。通过两种方法的比较，硫脲法合成4-溴-2,6-二巯甲基-1-十二烷氧基苯的方法较为可行。

关键词：4-溴-2,6-二巯甲基-1-十二烷氧基苯；硫脲法；硫醇酯水解法

巯基化合物因其是一类重要的工业原料和重要的药物中间体而受到人们的广泛关注，研究开发其制备技术成为开发该系列化合物的重点。小分子巯基化合物一直以来被视为消除生命体有害物质的“清道夫”。如今，科学家发现，它们除了清除毒害的保护性功能，还具有“导演”抗生素精密合成的建设性功能[1]。巯基也能使纳米粒子功能化，2007年，徐海鹏等通过巯基与ZnO之间的强相互作用，将ZnO纳米粒子组装到巯基官能化的聚苯乙炔碳纳米管杂化结构的外壳，从而提供了一种新的制备多元复合纳米结构材料的方法[2]。也有人将阿霉素巯基化，从而使阿霉素能与金纳米粒通过Au-S键形成金纳米粒载药系统[3]。基于巯基的亲核加成，Yoon和他的工作组报道了荧光素开环的荧光探针来检测半胱氨酸[4]。基于巯基化合物的各种优势，越来越多的人开始关注巯基化合物的合成和应用。巯基化合物的合成方法有NaHS法，有人运用该法生产巯基乙酸，巯基化反应的转化率可高达90%以上，产品的质量分数也可以达到99%左右，但该法存在设备投资大，工艺较为复杂，对技术及管理的要求较高等不足之处[5]；硫代硫酸钠法，采用氯乙酸和碳酸钠反应生成氯乙酸钠，与等摩尔硫代硫酸钠反应生成硫代硫酸盐，加入硫酸，再加入Zn粉还原，该工艺过程比较复杂，原料消耗较大，而且，需要使用昂贵的锌粉。但是，该法生产成本较高，所使用的硫酸对设备腐蚀严重。目前，工业化生产很少采用该工艺[6]。近年来，中国科学院宁波材料技术与工程研究所乌学东研究团队提出了酯基硫醇的生成是硫代乙酸酯的乙酰基通过一个五元环的过渡态不可逆地转移到了羟基上，该反应的条件温和快速，几乎无双硫键生成，硫醇收率>90%[7]。因此开发新的工艺路线，优化工艺参数，低成本，高利润，三废少已经成为今后发展的方向。本文应用两种经典的合成巯基化合物的方法合成4-溴-2,6-二巯甲基-1-十二烷氧基苯。

一、材料与仪器

1.材料

对溴苯酚、多聚甲醛、氢氧化钠、硫脲、硫代乙酸钾、四氢呋喃(THF)、30%溴化氢醋酸溶液、甲磺酰氯、乙醇、二氯甲烷、乙酸、三乙胺。

2.仪器

熔点仪、磁力搅拌器、分液漏斗、旋转蒸发仪、红外光谱仪、核磁共振仪。

二、方法

1.硫脲法[8]

在配有恒压滴液漏斗的100mL的四口圆底烧瓶中投入4-溴-2,6-二羟甲基-1-十二烷氧基苯(0.441g,1.1mmol)、醋酸(1mL)，N2保护下缓慢滴加30%溴化氢醋酸溶液(1.5mL)，滴加完毕后，室温反应48h。反应完毕后，加入25mL的水，生成白色沉淀。过滤，用水将沉淀洗至中性。将白色沉淀干燥和表征(0.495g,产率：85.4%)。4-溴-2,6-二溴甲基-1-十二烷氧基苯m.p.(43～45℃)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 2H), 4.47 (s, 4H), 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.27 (s, 16H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。

在100mL的四口圆底烧瓶中投入4-溴-2,6-二溴甲基-1-十二烷氧基苯(0.748g,1.42mmol)、硫脲(0.228g,3mmol)、乙醇(30mL),N2保护下反应20h,反应完毕后浓缩。在浓缩液中加入NaOH(0.5g)、水(30mL)，冷凝回流4h后，将溶液冷却到0℃，用稀盐酸调pH至6，有沉淀析出，将沉淀过滤，水洗至中性。将白色沉淀干燥。柱层析[v(石油醚)∶v(三氯甲烷)=7∶1]，得白色固体(0.248g,产率：40.3%)。4-溴-2,6-二巯甲基-1-十二烷氧基苯m.p.(53～56℃)，IR(KBr,cm-1)∶721.38,867.97,995.27,1029.99,1163.08,1205.51,1251.80,1379.10,1436.97,1456.26,2569.18,2675.27,2852.72,2922.16。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 1.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.27 (s, 16H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

2.硫醇酯水解法[9]

在配有恒压滴液漏斗的100mL的四口圆底烧瓶中投入4-溴-2,6-二羟甲基-1-十二烷氧基苯(0.722g,1.8mmol)、THF(20mL)，N2保护下缓慢滴加三乙胺(0.86mL)，滴加完毕后，室温反应30min。然后冰浴，一边搅拌一边滴加甲磺酰氯(0.46mL,6mmol)，滴完后撤走冰浴，室温反应4h，反应完成后，加水20mL除去剩余的甲磺酰氯，用乙醚(3×20mL)萃取,依次用2mol/L的HCl(20mL)和水(2×20mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。在100 mL的四口圆底烧瓶中投入上述产物(0.768g,1.38mmol)、硫代乙酸钾(0.46g,4 mmol)、乙醇(20mL)，冷凝回流4h，反应完成后，过滤，浓缩。在浓缩液中加入水(20mL)和CH2Cl2(20mL)，用CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机层用饱和NaCl(3×20mL) 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。柱层析[v(石油醚)∶v(乙醚)=80∶3]，得黄色油状液体(0.394g,产率：55.2%)。4-溴-2,6-二乙酸硫甲基-1-十二烷氧基苯1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.27 (s, 16H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

在100mL的四口圆底烧瓶中投入4-溴-2,6-二乙酸硫甲基-1-十二烷氧基苯(0.48g,0.925mmol)、乙醇 (5mL)，用N2鼓泡30min，然后加入2.0M NaOH(10mL)，在N2保护下回流6h。反应完成后，在冰浴下冷却，用稀盐酸调pH至6，沉淀析出，用乙醚(3×8mL)洗涤，在真空下干燥。柱层析[v(石油醚)∶v(三氯甲烷)=7∶1]，得白色固体(0.189g,产率∶47.2%)。

图1　4-溴2,6-二溴甲基-1-十二烷氧

图2　4-溴2,6-二巯甲基-1-十二烷

图3　4-溴2,6-二乙酸硫甲基-1-十二烷

图4　4-溴2,6-二巯甲基-1-十二烷

三、结果

通过薄层色谱法、核磁色谱仪、红外色谱仪、熔点仪对所得化合物的结构进行表征。结果表明，两种方法都可以合成4-溴-2,6-二巯甲基-1-十二烷氧基苯。

四、讨论

硫脲法和硫醇酯水解法相比，前者的产率稍高，操作步骤简单；后者步骤繁琐，产率低，易生成双硫键，生产成本高。

参考文献:

[1]Zhao Q, Wang M, Xu D.Metabolic coupling of two small-molecule thiols programs the biosynthesis of lincomycin A[J]. Nature, 2015, 518(7537):115～119.

[2] 徐海鹏,毛 宇,袁望章,等.聚苯乙炔衍生物对碳纳米管的溶解作用与表面巯基官能化[J].高分子学报,2007，(10):897～900.

[3]吴 珊,张叶叶,刘俊杰.巯基化阿霉素的两种合成方法的比较[J]. 药学实践杂志,2014,32(6):428～433.

[4]C Xiaoqiang,K Sung-Kyun,KM Jung.A Thiol-specific Fluorescent Probe and its Application for Bioimaging[J].Chemical Communications,2010,46(16):2 751～2 753.

[5]赵美法.巯基乙酸的生产及应用[J].中国氯碱,2004，(6):15～16.

[6]Tsui ME.Synthesis of thioglycolic acid[P].US:5023371,1997.

[7]Gang Wang, Li Peng,Yaochen Zheng.Novel Triethylamine Catalyzed S / O Acetyl Migration Reaction to Generate Candidate Thiols for Construction of Topological and Functional Sulfur Containing Polymers[J]. RSC Adv.,2015,(5)：5 674～5 679.

[8]Vinod Kumar,Eric V.Anslyn.A Selective Turn-On Fluorescent Sensor for Sulfur Mustard Simulants [J].J.Am.Chem.Soc.,2013,(135)：6 338～6 344.

[9]Han Ju Lee, Andrew C. Jamison, Yuehua Yuan.Robust Carboxylic Acid-Terminated Organic Thin Films and Nanoparticle Protectants Generated from Bidentate Alkanethiols[J]. Langmuir,2013, (29)： 10 432～10 439.

文章编号：2095-4654(2016)03-0012-03

* 收稿日期：2015-12-17基金项目：中青年人才项目(Q20152804)；DPP-IV抑制剂设计合成与抗糖尿病活性研究(ZX1302)

通讯作者：吴诗(1979-)，男，湖北咸宁人，湖北科技学院副教授，硕士研究生导师。

中图分类号：O621.25

文献标识码：A