阿托伐他汀钙对急性脑卒中患者血清胶质纤维酸性蛋白、肿瘤坏死因子-α、神经元特异性烯醇化酶含量及神经功能变化的影响

项　薇　潘速跃　武肖娜　罗高权　张　洧　刘　榴

(南方医科大学附属南方医院神经内科，广东　广州　510010)

阿托伐他汀钙对急性脑卒中患者血清胶质纤维酸性蛋白、肿瘤坏死因子-α、神经元特异性烯醇化酶含量及神经功能变化的影响

项薇潘速跃武肖娜罗高权张洧刘榴

(南方医科大学附属南方医院神经内科，广东广州510010)

〔摘要〕目的探讨阿托伐他汀钙对急性脑卒中血清胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、神经元特异性烯醇化酶(NSE)含量及神经功能变化的影响。方法选取2013年9月至2014年12月该院神经内科急性缺血性脑卒中患者86例，根据随机数字表法随机分为两组：对照组43例，予非他汀类降脂药20 mg/d，一次口服；实验组43例，予以阿托伐他汀钙20 mg/d，一次口服。比较两组患者治疗前后血清GFAP、TNF-α、NSE含量及神经功能的变化。结果实验组血清GFAP、TNF-α及NSE水平明显低于对照组，美国卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分明显低于对照组，日常生活活动能力(ADL)评分明显高于对照组，总显效率明显高于对照组，不良反应发生率高于对照组(均P<0.05)；两组患者的谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)水平与治疗前相比无统计学意义(P>0.05)。结论阿托伐他汀钙对急性脑卒中患者具有较好的抗感染、抗氧化作用，能有效改善患者的神经功能，且安全性较高。

〔关键词〕阿托伐他汀钙；急性脑卒中；胶质纤维酸性蛋白；肿瘤坏死因子-α；神经元特异性烯醇化酶(NSE)

脑卒中的发病率、患病率和死亡率随着年龄增高而增长，寒冷季节发病率明显增高。早期治疗对急性脑卒中尤为重要，直接关系着患者的预后。阿托伐他汀钙是一种3-羟甲基 3-甲基戊二酞辅酶 A-还原酶抑制剂，其对高脂血症的治疗作用已得到广泛认可〔1〕。临床研究表明他汀类药物能够预防首次脑卒中，大剂量阿托伐他汀还可减少卒中再发〔2〕。本文通过观察阿托伐他汀钙对急性脑卒中患者血清胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、神经元特异性烯醇化酶(NSE)含量及神经功能的影响，探究阿托伐他汀钙治疗急性脑卒中的有效性及安全性。

1资料与方法

1.1临床资料选择2013年9月至2014年12月于我院神经内科以急性缺血性脑卒中为诊断收入院的患者86例，年龄45～75岁，其中合并血脂异常者15例，合并冠心病者21例，合并高血压者25例，合并糖尿病者17例。采用随机数字表法分为实验组和对照组。实验组43例，男27例，女16例，平均年龄(63.47±9.18)岁；对照组43例，男25例，女18例，平均年龄(62.78±8.93)岁。参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010》〔3〕诊断标准：①所有研究对象均符合1995年全国第4届脑血管学术会议通过的脑梗死的诊断标准，且头CT示无颅内出血；②发病在48 h之内；③年龄45～75岁；④近1个月未使用过他汀类药物；⑤患者自愿参与本实验，并签署知情同意书。排除标准：①不愿参与本实验或不符合纳入标准者；②经头CT或磁共振成像(MRI)等检查排除其他疾病所致的继发性缺血性脑卒中；③大面积脑梗死伴有严重的脑水肿；④伴有严重感染或心肺功能不全，或肝肾功能不全者；⑤伴有严重的精神疾病不能配合实验者；⑥对阿托伐他汀钙片过敏者。两组患者的性别比例、年龄、合并疾病等方面均无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法对照组：皮下注射胰岛素注射液(四环药业股份有限公司，国药准字H11020548)控制血糖，非他汀类降脂药20 mg/d，一次口服降脂，依达拉奉注射液(河北医科大学生物医学工程中心，国药准字H20090353)清除自由基，调整血压、活血化瘀、维持水电解质平衡、防治感染等对症处理。治疗组降脂药物则采用阿托伐他汀钙片(立普妥，辉瑞制药有限公司，国药准字H20051409)20～40 mg/d。两组共连续治疗14 d。两组患者治疗过程中均停用其他可能影响疗效的特殊药物等。

1.3观察指标及检测方法

1.3.1酶联免疫法检测血清中GFAP、TNF-α及NSE的浓度水平以血清中TNF-α浓度的测定为例，首先用人TNF-α抗体免疫实验微孔板，再分次向微孔中加入TNF-α，与 HRP 标记的TNF-α抗体结合，形成抗体-抗原-酶标抗体复合物，最后加底物 TMB 显色。显色后，TMB 在 HRP 酶的催化下发生连续的颜色转化，最后变为黄色。由于颜色深浅与标本血清中的TNF-α浓度呈正比例关系，用全自动酶标仪测定标本的吸光度(OD 值)，最终通过绘制标准曲线可精确计算标品中的TNF-α含量。具体操作步骤参照试剂盒说明书进行。GFAP及NSE的测定方法同上。

1.3.2神经功能评分由同一医师分别对两组急性脑梗死患者治疗前及治疗后3个月使用美国国卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分〔4〕和日常生活活动能力(ADL)进行评定。NIHSS量表包括15个项目，分数越高表示神经功能缺损越重。ADL量表包括10项内容，总分0～100分，0分表示完全依赖，分数越高表示ADL越高，100分表示ADL正常。

1.3.3疗效评价基本治愈：病残程度为0级，神经功能缺损评分较治疗前减少≥90%；显著缓解：病残程度为1～3级，神经功能缺损评分减少较治疗前减少46%～90%；有效：神经功能缺损评分减少18%～45%；无效：神经功能缺损评分减少≤17%左右；恶化：神经功能缺损评分较治疗前有所增加；死亡。总显效率=基本治愈率+显著缓解率+有效率。

1.3.4安全性评价本研究采用本院检验中心实验室的全自动生化分析仪检测所有研究对象治疗前后的谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)浓度水平。记录所有研究对象在治疗期间发生的不良反应。若不良反应较轻微，可予对症处理并予留诊观察。若不良反应较重，应立即上报相关部门，并积极采取治疗措施。

1.4统计学分析采用SPSS19.0软件进行t检验、χ2检验。

2结果

2.1两组治疗前后GFAP、TNF-α及NSE水平比较治疗前两组血清GFAP、TNF-α及NSE水平无统计学差异(P>0.05)，治疗后均较治疗前降低，且实验组明显低于对照组(均P<0.05)，见表1。

表1　两组治疗前后GFAP、TNF-α及NSE水平比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05；下表同

2.2两组治疗前后神经功能比较治疗前两组NIHSS及ADL评分无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组NIHSS评分均较治疗前降低，且实验组明显低于对照组(P<0.05)；两组ADL评分较治疗前升高，且实验组明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2　两组治疗前后神经功能比较，分,n=43)

2.3两组临床疗效比较对照组的总显效率为79.07%，其中基本治愈9例(20.93%)，显著缓解17例(39.53%)，有效8例(18.60%)，无效9例(20.93%)；实验组的总显效率为90.70%，其中基本治愈12例(27.91%)，显著缓解21例(48.84%)，有效6例(13.95%)，无效4例(9.30%)，实验组的总显效率明显高于对照组(P<0.05)。

2.4两组治疗前后安全性比较治疗前两组ALT、AST水平无统计学差异(P>0.05)。治疗后与治疗前相比也无统计学意义(P>0.05)；实验组不良反应发生率〔13.95%(6例)〕高于对照组〔6.98%(3例)〕(P<0.05)，但两组患者不良反应均较轻微，经对症治疗后好转。见表3。

表3　两组治疗前后安全性比较

3讨论

研究显示，高血脂、高血糖、高血压是促进急性脑梗死发生的主要因素〔5〕，“三高”会加速人类动脉粥样硬化的进程，随着年龄增加，脑动脉主干及其分支发生动脉硬化，加之血液黏度较高，极易形成管腔狭窄或血栓形成而导致本病的发生。急性脑梗死多于熟睡或安静状态发病，且发病较为急骤，数小时或2 d内即可达到高峰，因此对于本病患者应及时、正确的给予治疗。他汀类药物是治疗急性脑梗死的经典药物，在缺血性心血管病的治疗中不可或缺。研究显示，每天服用80 mg阿托伐他汀能显著减少脑卒中的复发率达16%〔6〕。对于阿托伐他汀的药理作用，临床已经进行了大量研究，其降脂作用已很明确，且大量数据支持阿托伐他汀具有较好的抗感染、稳定和逆转斑块、调节血管内皮功能药理作用。GFAP是脑内星形胶质细胞中间纤维的结构蛋白组成成分。研究发现，急性脑卒中患者血清中GFAP浓度水平与病情严重程度相关〔7〕。此外，有学者研究发现，急性脑卒中患者血清中GFAP的浓度水平与脑卒中量表评分明显相关，且与神经功能评分呈相关性。TNF-α是一种是由淋巴细胞、单核巨噬细胞等分泌的免疫炎症因子，其参与脑卒中及脑损伤的免疫反应、炎症反应及应激反应等。NSE 是主要存在于大脑神经元细胞内，并参与糖酵解的特异酶，其含量在正常体液中较少。急性缺血性脑卒中患者的神经元变性坏死，释放大量NSE，通过受损的血脑屏障进入血液，NSE在血清中含量显著升高。研究表明，血清NSE浓度水平与患者病情严重程度呈正相关，了解血清中NSE水平有助于判断病情及评估预后〔8〕。目前国内已有大量临床实验表明他汀类药物能够降低总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，同时能够减轻炎症反应、抗血小板聚集、缩小动脉粥样硬化斑块、减轻血栓形成等多种作用。由此可见，阿托伐他汀钙片在急性脑卒中患者的治疗过程中具有明显的保护作用。目前他汀类药物在降低心血管事件发生率、改善患者预后及提高患者生活质量的作用已得到普遍认可。本研究结果显示，在基础治疗基础上联合应用阿托伐他汀钙片能够改善急性脑卒中患者的神经功能，提高患者的生活能力，且安全性较好。在以后研究中，我们将进一步进行分子水平的研究，以探究本实验研究结果的分子机制。

4参考文献

1孙梅林.不同剂量的阿托伐他汀钙对颅内动脉重度狭窄或闭塞的缺血性脑血管病患者的临床观察〔D〕.石家庄：河北医科大学，2014.

2陈文平.他汀类药对缺血性脑卒中二级预防的作用研究〔J〕.中国民康医学，2013；24(24)：2960-1.

3孙世光.中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010〔J〕.中华神经科杂志，2010；43(2)：146-53.

4谈颂，常思远，宋波，等.早期改良美国国立卫生研究院卒中量表评分对缺血性卒中预后的预测作用〔J〕.中华神经科杂志，2012；45(3)：154-7.

5丁小琼，陈爱芳.老年人高血压，高血糖，高血脂的相关性分析〔J〕.中国医药指南，2012；10(15)：508-9.

6潘燕，李玲玲.阿托伐他汀钙预防缺血性脑卒中再发的临床观察〔J〕.现代预防医学，2012；39(8)：2072.

7崔桂萍，刘萍，陆卉，等.缺血性脑卒中患者血清生物标志物GFAP、NDKA和PARK7的临床研究〔C〕.大连：中华医学会第九次全国检验医学学术会议暨中国医院协会临床检验管理专业委员会第六届全国临床检验实验室管理学术会议论文汇编，2011.

8张小宁，余妍，王菁，等.血清 S100β 蛋白和 NSE 水平与急性脑梗死患者预后关系的探讨〔J〕.现代生物医学进展，2008；8(12)：2502-4.

〔2015-08-10修回〕

(编辑李相军/滕欣航)

〔中图分类号〕R743

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)10-2392-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.036

第一作者：项薇(1981-)，女，在读博士，主治医师，主要从事缺血性脑卒中的研究。