药物性肝损伤患者临床特征分析

周静平　周　飞　陈美娅　陈立刚　潘金水　叶震世

厦门大学附属中山医院消化内科(361004)

药物性肝损伤患者临床特征分析

周静平周飞陈美娅陈立刚潘金水叶震世*

厦门大学附属中山医院消化内科(361004)

背景：药物性肝损伤(DILI)是一类临床常见疾病，临床表现不典型，易误诊、漏诊。目的：探讨DILI患者的临床特征。方法：收集厦门大学附属中山医院2014年1月—2015年12月收治并确诊的DILI患者的临床资料，回顾性分析其临床特征，并探讨临床特征与预后的相关性。结果：共纳入DILI患者51例，男女比例为1∶1.32，平均年龄(50.6±17.9)岁，其中60岁及以上人群占比最高(43.1%)。肝细胞损伤型为主要肝损伤类型(84.3%)。引起DILI最常见的药物依次为中草药、心血管系统药以及激素和内分泌代谢药，分别占51.0%、19.6%和9.8%。患者合并的基础疾病涵盖全身多个系统。DILI临床表现不典型，实验室检查亦缺乏特异性，5.9%的患者自身抗体阳性。大部分DILI患者预后较好，治愈率和好转率分别为21.6%和66.7%，死亡率为5.9%，死因均为肝衰竭。患者入院时丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、白蛋白水平和凝血酶原时间(PT)、凝血酶原时间国际标准化比值(INR)与预后显著相关(P<0.05)。结论：DILI好发于老年人群，中草药的不规范使用可能是导致其发生的重要因素。DILI临床表现不典型，大部分患者预后较好。入院时ALT、AST、TBIL、白蛋白水平和PT、INR与预后密切相关。

关键词药物性肝损伤；中草药；临床特征；治疗；预后

药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)是指各类处方或非处方化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。DILI临床表现不典型，诊断缺乏特异性标准，易误诊、漏诊。本研究对51例DILI患者的临床资料进行回顾性分析，旨在总结其临床特征，为临床诊断和治疗DILI提供一定依据。

对象与方法

一、研究对象

选取厦门大学附属中山医院2014年1月—2015年12月收治并确诊的51例DILI患者。药物性肝损伤的诊断参考2015年《药物性肝损伤诊治指南》[1]。排除伴有自身免疫性肝病、病毒性肝炎活动期、遗传代谢性肝病的患者。采用Roussel Uclaf因果关系评价法(RUCAM)对药物与肝损伤的关系进行评估，入选患者评分需≥3分。基于受损靶细胞的类型将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型以及肝血管损伤型。肝细胞损伤型：丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3×正常值上限(ULN)，且R≥5；胆汁淤积型：碱性磷酸酶(ALP)≥2×ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

二、研究方法

回顾性分析入选患者的临床资料，包括一般资料、用药情况、基础疾病、临床表现、实验室检查、治疗情况、入院天数和预后情况。分析患者性别、ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、ALP、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、总胆红素(TBIL)、白蛋白、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原时间国际标准化比值(INR)与预后的相关性。

三、疗效判定

治愈：临床症状、体征消失或明显改善，肝功能指标基本恢复正常；好转：临床症状、体征好转，肝功能指标较治疗前下降50%以上；无效：症状、体征无改善，肝功能、凝血功能等指标无明显改善或加重(患者自动出院判为无效)；死亡：住院期间死亡。

四、统计学分析

结果

一、一般资料

51例DILI患者中，男22例，女29例，男女比例为1∶1.32；年龄20～79岁，平均(50.6±17.9)岁，其中20～29岁8例(15.7%)，30～39岁7例(13.7%)，40～49岁7例(13.7%)，50～59岁7例(13.7%)，60岁及以上22例(43.1%)。肝损伤类型：肝细胞损伤型43例(84.3%)，胆汁淤积型4例(7.8%)，混合型3例(5.9%)，肝血管损伤型1例(2.0%)。3例患者有多次DILI病史，均为女性。

二、引起DILI的药物种类

对51例DILI患者的用药情况进行分析，发现引起DILI的药物种类广泛，包括中草药、心血管系统药、抗肿瘤药、神经系统药、解热镇痛药、激素和内分泌代谢药、抗感染药。部分患者服用2种或2种以上药物，亦可见中、西药联合应用。其中最常见的是中草药、心血管系统药以及激素和内分泌代谢药，分别占51.0%、19.6%和9.8%(表1)。患者用药时间距症状出现时间不等，最短3 d，最长1年，大多数在半个月至1个月内。

三、合并基础疾病

51例患者中合并慢性乙型肝炎6例(11.8%)，酒精性肝病3例(5.9%)，非酒精性脂肪性肝病4例(7.8%)，肺癌2例(3.9%)，甲亢2例(3.9%)，高血压和(或)冠心病10例(19.6%)，糖尿病5例(9.8%)，痛风1例(2.0%)，癫痫2例(3.9%)，妇科疾病8例(15.7%)，皮炎3例(5.9%)，哮喘3例(5.9%)，肾炎2例(3.9%)。

四、临床表现

DILI的临床表现与病毒性肝炎、酒精性肝病等疾病类似，无特异性。主要表现为厌油、纳差、黄疸、乏力、恶心、呕吐、腹胀等，部分患者有发热、皮肤瘙痒等症状。12例(23.5%)患者无明显症状，因体检发现肝功能异常入院(表2)。

表1　DILI患者用药情况

表2　DILI患者临床表现

五、实验室检查

患者入院时肝功能：ALT(576.0±465.1) U/L、AST(368.9±143.9) U/L，白蛋白(37.7±5.1) g/L，ALP(156.4±83.0) U/L，GGT(307.3±168.5) U/L，PT(14.9±5.9) s，INR 1.2±0.8，TBIL(64.2±98.7) μmol/L。13例(25.5%)患者嗜酸性粒细胞升高(>5%)；3例(5.9%)患者自身抗体阳性，其中2例(3.9%)抗核抗体(ANA)阳性，1例(2.0%)抗干燥综合征A(SSA)抗体阳性。

六、治疗情况和预后

患者经确诊后均停止服用可疑肝损药物，予异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸等药物保肝、降酶、退黄综合治疗，部分患者予激素、人血白蛋白、新鲜冰冻血浆以及人工肝等治疗，平均住院天数12.4 d。预后情况：治愈11例(21.6%)，好转34例(66.7%)，无效3例(5.9%)，死亡3例(5.9%)。3例死亡患者均为男性，死亡原因均为肝衰竭，其中1例合并酒精性肝病，曾服用湿毒胶囊；1例合并甲亢和慢性乙型肝炎，服用丙硫氧嘧啶；1例年轻患者因“感冒”服用土三七，最终诊断为SOS/VOD。

七、临床资料与预后的关系

应用Pearson相关系数分析患者性别以及入院时ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、白蛋白、PT、INR与预后的相关性，发现入院时ALT、AST、TBIL、白蛋白水平和PT、INR与患者预后显著相关(P<0.05)，而性别、ALP、GGT与患者预后无明显相关性(P>0.05)(表3)。

表3　临床指标与预后的相关性

讨论

肝脏是药物代谢、转化的重要场所，随着新药的不断研发和推广，DILI的发病率逐年升高。已知全球有1 100余种上市药物具有潜在肝毒性，DILI是西方国家急性肝衰竭的首要因素[2-3]。法国、冰岛DILI年发病率分别为13.9/10万和19.1/10万[4-5]。目前，我国缺乏关于DILI的大规模、多中心、前瞻性流行病学研究，有关DILI发病率的数据多来源于门诊或住院患者。来自湖南湘雅医院的研究[6]表明，DILI年发病率为92.95/10万，发病率显著高于欧美人群，可能与研究对象纳入标准、种族、用药种类和用药习惯不同有关。亚洲地区由中草药引起的DILI比率远高于欧洲国家。

宿主因素在DILI发病中发挥重要作用，包括性别、年龄、遗传易感性、妊娠、营养状态等。本研究结果显示，DILI好发于女性，3例女性患者有多次DILI病史，其中2例自身抗体阳性，提示有多次DILI病史的患者，自身免疫介导的机制可能在DILI发病中发挥重要作用。Lucena等[7]的研究显示，女性对DILI易感性较高，且易发生慢性自身免疫性肝炎。高龄可能是DILI的重要易感因素，本研究中年龄≥60岁者占比最高(43.1%)，可能与老年人营养状况差、肝脏退行性生理改变、药代动力学特点、有慢性肝病基础、合并基础疾病较多以及同时服用多种药物有关[8]。

在欧美发达国家，非甾体消炎药(NSAIDs)、抗感染药物、中草药和膳食补充剂是导致DILI的常见原因，其中对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最重要的 原因[9]。国内一项研究[10]发现，抗结核药是1999年—2005年DILI的首要病因，2006年—2012年DILI病因则以中草药为主，抗肿瘤化疗药占比在此期间亦有所增加，表明我国DILI病因具有时间演变特点。本研究中，导致DILI最常见的药物分别为中草药、心血管系统药以及激素和内分泌代谢药，所占比率分别为51.0%、19.6%和9.8%。中草药引起的DILI发病率近年呈上升趋势，与我国国情和国人用药习惯有关。我国拥有丰富的中草药资源，中草药使用历史悠久。人们普遍存在“中药纯天然、无毒无副作用”的错误认识，而实际上中草药成分复杂，在原材料采摘、加工、炮制、运输等环节中易受外界因素影响。民间存在所谓“土方、偏方”以及人们对中药的滥用，使中草药导致的DILI屡见不鲜。本研究中服用中草药人群女性多于男性，治疗的疾病主要为肾炎、妇科疾病等慢性疾病。然而，本研究样本量较小，部分DILI患者于门诊就诊和随访，对于中草药是否是导致我国DILI最主要的用药因素，仍需大样本、多中心临床研究证实。

DILI临床表现不典型，实验室检查亦缺乏特异性，目前诊断主要依靠排他性诊断。本组患者用药时间距症状出现最短3 d，最长1年。大部分患者主要表现为厌油、纳差、黄疸、乏力、恶心等，皮肤瘙痒者较少，仅为5.9%，亦有部分患者无明显症状，因体检发现肝功能异常入院。DILI的实验室检查主要是以肝功能、凝血功能等指标评估疾病严重程度和治疗效果。近年有研究开始探寻潜在DILI标记物，如针对药物代谢酶的循环自身抗体、细胞角蛋白-18(CK-18)、微RNA(miRNAs)等。 研究[11-12]显示，随着药物(对乙酰氨基酚)暴露剂量的增加和时间的延长，肝组织和血浆miR-122、miR-192表达水平增加，与ALT的变化趋势一致，甚至早于ALT发生变化，有望成为DILI特异性标记物。

DILI的发病机制尚未明确，目前认为是多种机制共同作用的结果，其中免疫应答与免疫激活在DILI发病中起重要作用。DILI根据发病机制可分为固有型和特异质型，固有型是指药物导致的肝损伤，具有可预测性和剂量依赖性，可发生于所有患者，其所引起的反应通常是相似的，并能在动物模型中进行复制，一般认为是由药物直接毒性所致。特异质型主要发生于对特定药物易感的患者，通常无明确的药物剂量依赖性，与用药疗程和途径亦无明显相关性，个体差异性显著，临床表现多样，如发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、自身免疫性肝损伤、血清自身抗体阳性等。本组13例(25.5%)患者嗜酸性粒细胞升高(>5%)，3例(5.9%)患者自身抗体阳性，其中2例(3.9%)ANA阳性，1例(2.0%)抗SSA抗体阳性，部分患者可能属于特异质型，但缺乏进一步检测证实。国内学者对伴有自身免疫现象的DILI患者的临床特征进行分析，将DILI患者分为ANA阳性组和阴性组，结果显示两组患者ALT、TBIL、白蛋白、ALP、GGT、PT、IgM水平以及住院天数等无明显差异，但AST和IgG水平差异有统计学意义，提示自身免疫异常参与了DILI的发病，单纯DILI与伴有自身免疫异常的DILI临床表现相似[13]。自身免疫机制刺激免疫球蛋白分泌，免疫异常越严重，肝细胞实质损伤越明显。

DILI的治疗应及时停用可疑药物，根据DILI类型选用双环醇、甘草酸制剂、抗氧化剂、腺苷蛋氨酸等药物，重型DILI需行人工肝治疗。本组患者以肝细胞损伤型为主(84.3%)，其次分别为胆汁淤积型(7.8%)、混合型(5.9%)以及肝血管损伤型(2.0%)，其中1例肝血管损伤型患者诊断为SOS/VOD。DILI诊治指南[1]指出，异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。轻中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症相对较轻者可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸(UDCA)。目前无证据显示两种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐两种或以上抗炎保肝药物联用。需注意的是不同药物可引起相同类型的肝损伤，同种药物在不同个体中亦可能引起不同类型的肝损伤。应用糖皮质激素治疗DILI应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡利弊后考虑是否可用。

绝大多数DILI患者预后良好，少数可进展为肝衰竭。本组患者治愈和好转率为88.2%。研究[6]指出，酒精摄入、血清TBIL、白蛋白水平、INR以及终末期肝病模型(MELD)评分与DILI相关死亡率相关，其中白蛋白水平和MELD评分是DILI预后独立预测因子。本研究对患者临床资料与预后相关性的分析显示，患者入院时ALT、AST、TBIL、白蛋白水平和PT、INR与预后密切相关。

综上所述，DILI好发于老年人群，中草药的不规范使用可能是导致其发生的重要因素。早期诊断、及时停用可疑肝损伤药物以及选择合理的治疗方案对改善DILI预后尤为重要。临床工作中应注重对患者进行药物安全使用的健康宣教，指导患者正确合理用药，避免滥用药物，对中草药保持理性态度。

参考文献

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(2016-03-19收稿；2016-03-30修回)

Analysis of Clinical Characteristics of Patients with Drug-induced Liver InjuryZHOUJingping,ZHOUFei,CHENMeiya,CHENLigang,PANJinshui,YEZhenshi.DepartmentofGastroenterology,ZhongshanHospital,XiamenUniversity,Xiamen,FujianProvince(361004)

Correspondence to: YE Zhenshi, Email: yezsh118@263.com

Background: Drug-induced liver injury (DILI) is a kind of commonly seen diseases, in which typical clinical manifestations are lacking and misdiagnosis and missed diagnosis are frequently occurred. Aims: To investigate the clinical characteristics of patients with DILI. Methods: Clinical data of patients with DILI at Zhongshan Hospital, Xiamen University from January 2014 to December 2015 were collected. Clinical characteristics were retrospectively analyzed and the relationship between clinical characteristics and prognosis was investigated. Results: A total of 51 patients with DILI were enrolled, the ratio of male to female was 1∶1.32, the average age at diagnosis was (50.6±17.9) years old, the highest proportion (43.1%) of patients were aged 60 and older. Hepatocellular damage was the main type of liver injury (84.3%). Chinese herbs, cardiovascular drugs, hormone and endocrine drugs were the most common drugs causing DILI, which accounted for 51.0%, 19.6% and 9.8%, respectively. Concomitant diseases of DILI covered many systems. The clinical manifestation of DILI was atypical, and the laboratory examination also lacked specificity. The positivity rate of autoimmune antibody was 5.9%. Most patients had good prognosis, and the cure rate and improvement rate were 21.6% and 66.7%, respectively. The mortality rate was 5.9% with the cause of death being liver failure. Levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), total bilirubin (TBIL), albumin, prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR) at admission were correlated significantly with prognosis (P<0.05). Conclusions: DILI commonly occurs in elderly population, and inappropriate use of Chinese herbs maybe the important cause. The clinical manifestation of DILI is not typical, and most patients have good prognosis. Levels of ALT, AST, TBIL, albumin, PT and INR at admission are correlated significantly with prognosis.

Key wordsDrug-Induced Liver Injury;Drugs, Chinese Herbal;Clinical Characteristics;Therapy；Prognosis

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.05.007

*本文通信作者，Email: yezsh118@263.com