原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎重叠综合征患者的临床特征分析*

郭丽萍　周　璐　李树倩　张　洁　常毅湘　王邦茂

天津医科大学总医院消化科(300052)

原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎重叠综合征患者的临床特征分析*

郭丽萍#周璐李树倩张洁常毅湘王邦茂&

天津医科大学总医院消化科(300052)

背景：自身免疫性肝病相互之间以及与肝外自身免疫性疾病的重叠增加了诊断难度，深刻认识其临床特征至关重要。目的：分析原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎(PBC-AIH)重叠综合征患者的临床特征，探讨合并肝外自身免疫性疾病对PBC-AIH重叠综合征的影响。方法：回顾性分析81例PBC-AIH重叠综合征患者的一般情况、临床表现、生物化学指标、免疫学指标、肝组织学表现、影像学特点以及肝外自身免疫性疾病发生情况。根据是否合并肝外自身免疫性疾病将患者分为合并组和非合并组，比较两组的临床特征。结果：81例PBC-AIH重叠综合征患者的男女比例为1∶9.1，平均发病年龄为(58.1±9.9)岁。53.1%的患者存在临床症状，其中黄疸和皮肤瘙痒占18.5%。血清ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Glo水平均升高，多数患者血清IgG、IgM水平升高。ANA阳性率、AMA和(或)AMA-M2阳性率、SMA阳性率、gp210和(或)sp100阳性率分别为100%、90.1%、1.2%、11.1%。门管区淋巴浆细胞浸润、界面性肝炎为主要的组织病理学特征，同时具有PBC和AIH病理表现者占50.6%。影像学证实28例(34.6%)患者肝硬化，76例(93.8%)腹腔淋巴结肿大。23例(28.4%)PBC-AIH患者合并肝外自身免疫性疾病，主要为干燥综合征和自身免疫性甲状腺疾病，合并组GGT水平显著低于非合并组(P=0.001)，其余临床特征组间差异无统计学意义。结论：深入认识PBC-AIH重叠综合征临床特征的同时筛查合并的肝外自身免疫性疾病至关重要，尤其是干燥综合征和自身免疫性甲状腺疾病。

关键词肝硬化，胆汁性；肝炎，自身免疫性；回顾性研究

原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎(primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis, PBC-AIH)重叠综合征被定义为同时或在病程的不同阶段存在PBC和AIH两种自身免疫性肝病的临床、血清学和组织学特征。近年自身免疫性肝病伴发肝外自身免疫性疾病的报道日趋增多[1-3]，重叠发病的形式增加了诊断的困难。本研究通过回顾性分析PBC-AIH患者初诊时的临床病理特征、伴发肝外自身免疫性疾病的情况，并进一步探讨合并肝外自身免疫性疾病对PBC-AIH重叠综合征初诊临床特征的影响，旨在加深对该病的认识，提高临床医师对PBC-AIH重叠综合征及其合并的肝外自身免疫性疾病的早期识别能力，为临床治疗提供一定参考。

对象与方法

一、研究对象

选取2005年1月—2015年1月天津医科大学总医院消化科就诊的81例PBC-AIH重叠综合征患者。入选标准：病毒性肝炎标记物均阴性，无饮酒史或服用已知有肝毒性药物史。PBC-AIH诊断参照Chazouillères等[4]的标准。干燥综合征的诊断参照2002年制定的国际分类(诊断)标准[5]，自身免疫性甲状腺疾病参照中国甲状腺疾病诊治指南标准[6]。同时符合PBC-AIH和其他自身免疫性疾病标准的患者确诊为PBC-AIH合并肝外自身免疫性疾病。所有患者均未经熊去氧胆酸、激素治疗，合并肝外自身免疫性疾病者给予对症治疗。

二、研究方法

1. 一般情况和临床表现：包括患者性别、年龄、确诊时间、临床症状、体征。

2. 实验室指标：分析患者初诊时的肝功能、免疫球蛋白水平和自身抗体阳性率。肝功能指标包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Glo。免疫球蛋白包括IgG、IgM和IgA。自身抗体包括抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗线粒体抗体(AMA)、抗核包膜蛋白gp210抗体、抗核点蛋白sp100抗体。

3. 肝组织学表现：根据初诊时肝穿刺活检的病理结果，分析PBC-AIH患者肝组织学特点和肝纤维化或肝硬化情况。

4. 影像学特点：根据初诊时腹部影像学检查分析PBC-AIH患者肝脏、腹腔淋巴结肿大、肝纤维化或肝硬化情况。

5. 肝外自身免疫性疾病：观察PBC-AIH患者肝外自身免疫性疾病的发生情况，根据有无合并肝外自身免疫性疾病将PBC-AIH患者分为合并组和非合并组，比较两组患者初诊时的一般情况、临床表现、实验室指标、肝纤维化或肝硬化情况。

三、统计学分析

结果

一、一般情况和临床表现

81例PBC-AIH患者中，男8例，女73例，男女比例为1∶9.1；发病年龄25～81岁，平均(58.1±9.9)岁。初次就诊时43例(53.1%)患者存在临床症状，分别为黄疸和皮肤瘙痒15例(18.5%)，乏力9例(11.1%)，腹部不适13例(16.0%)，食欲不振8例(9.9%)，消化道出血7例(8.6%)，发热4例(4.9%)，关节肿痛1例(1.2%)。

二、实验室指标

81例PBC-AIH患者血清ALT水平为(178.0±194.7) U/L，AST水平为(166.5±194.6) U/L，ALP水平为(394.2±300.8) U/L，GGT水平为(455.0±381.3) U/L，TBil水平为(50.6±55.7) μmol/L。51例(63.0%)血清IgG水平升高，52例(64.2%)血清IgM水平升高，血清IgA水平均未见异常。81例(100%)ANA阳性，1例(1.2%)SMA阳性，73例(90.1%)AMA和(或)AMA-M2阳性，9例(11.1%)gp210和(或)sp100阳性。

三、肝组织学表现

81例患者均行肝穿刺活检，病理检查示73例(90.1%)门管区淋巴浆细胞浸润，69例(85.2%)界面性肝炎，9例(11.1%)玫瑰花结样改变，39例(48.1%)肝细胞淤胆，8例(9.9%)胆管炎或肉芽肿，15例(18.5%)胆管增生或小叶间胆管消失。20例(24.7%)肝纤维化或肝硬化，41例(50.6%)同时具有PBC和AIH病理表现。

四、影像学特点

81例患者影像学结果均存在异常，肝硬化28例(34.6%)，42例(51.9%)肝颗粒增粗，31例(38.3%)肝脏弥漫性病变，10例(12.3%)肝囊肿，7例(8.6%)肝血管瘤，15例(18.5%)脂肪肝，16例(19.8%)腹腔积液，76例(93.8%)腹腔淋巴结肿大。

五、肝外自身免疫性疾病

23例(28.4%)PBC-AIH患者合并肝外自身免疫性疾病，其中2例同时合并两种肝外自身免疫性疾病。8例(9.9%)合并干燥综合征，自身免疫性甲状腺疾病7例(8.6%)，2例(2.5%)类风湿性关节炎，2例(2.5%)系统性红斑狼疮，1例(1.2%)混合性结缔组织病，1例(1.2%)过敏性皮炎，1例(1.2%)过敏性紫癜，1例(1.2%)结节病，1例(1.2%)肾小球肾炎，1例(1.2%)炎症性肠病。

合并组仅GGT水平显著低于非合并组(P=0.001)，其余指标组间相比差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

讨论

PBC-AIH重叠综合征是一种相对常见的自身免疫性肝病重叠发病形式，目前尚缺乏公认的诊断标准，增加了临床医师对其早期识别和诊疗的难度。

本研究以女性患者多见，男女比例为1∶9.1，平均发病年龄为(58.1±9.9)岁，与既往文献[7]报道的PBC-AIH以女性为主且中年发病特点一致。PBC-AIH重叠综合征的临床表现具有多样性[8-9]，主要表现为疲劳、黄疸、皮肤瘙痒， 但部分患者可仅表现为肝生物化学指标异常。本研究患者初诊时症状不一，53.1%的患者存在临床症状，以黄疸和皮肤瘙痒最为常见，其他症状包括乏力、腹部不适、食欲不振、消化道出血、发热、关节肿痛等；无症状者多因体检时发现肝功能异常而就诊。因此，临床发现不明原因肝功能异常时应注意对PBC-AIH的筛查，以免漏诊。

表1　两组患者初诊资料比较

*取ANA滴度倒数的对数

PBC的生化改变以胆汁淤积为特点，表现为血清ALP和GGT水平升高，免疫学异常表现为AMA和(或)AMA-M2阳性，血清IgM水平升高；若ALT、AST水平升高，ANA或SMA高效价，血清IgG水平升高，且肝活检示界面性肝炎等肝实质损害，则提示存在AIH[10]。本研究中患者均存在不同程度的肝功能损害，符合PBC-AIH的肝脏生化改变。有文献[7,11]报道约90%～95%的PBC-AIH患者AMA和(或)AMA-M2阳性，部分患者gp210和(或)sp100阳性，SMA阳性率为50%～65%，ANA阳性率为47%～90%。本研究中PBC-AIH患者ANA、SMA、AMA和(或)AMA-M2、gp210和(或)sp100阳性率分别为100%、1.2%、90.1%、11.1%。

本研究中，50.6%的PBC-AIH患者兼有PBC和AIH的病理特征。值得注意的是，24.7%的患者初诊肝组织学提示肝纤维化或肝硬化改变，结合影像学检查进一步证实34.6%的患者存在肝硬化改变，且部分患者已出现腹腔积液、食管胃底静脉曲张等并发症，提示患者已进入肝硬化失代偿期。故加深对PBC-AIH的认识、提高检查手段以及诊断水平对及时诊治、提高患者生存质量和改善预后尤为重要。此外，影像学检查发现93.8%的患者腹腔淋巴结肿大，与既往研究[12]结果一致，这一特征可能有助于PBC-AIH的筛查和诊断，但应注意与恶性肿瘤引起的腹腔淋巴结肿大进行鉴别，必要时可行淋巴结穿刺活检。

自身免疫性肝病常伴发肝外自身免疫性疾病，但后者对前者的影响鲜见报道。本研究发现 28.4%的PBC-AIH患者合并肝外自身免疫性疾病，2例同时合并两种肝外自身免疫性疾病，其中干燥综合征(9.9%)和自身免疫性甲状腺疾病(8.6%)为最常合并的肝外自身免疫性疾病，与国外研究[1-3]结果相符。Muratori等[3]对608例自身免疫性肝病患者的研究发现，合并肝外自身免疫性疾病的AIH患者女性发病率较单纯AIH患者更高，且发病时常缺乏特异的肝脏相关临床特征。本研究还发现合并组仅GGT水平显著低于非合并组，其余指标差异均无统计学意义。提示经对症治疗的肝外自身免疫性疾病对PBC-AIH重叠综合征的自然进程可能并无影响，未来需多中心大样本的前瞻性研究来进一步探讨验证。本研究与先前研究结果的不同也可能提示了种族的差异。

总之，应深入认识PBC-AIH重叠综合征的临床特征，同时筛查合并的肝外自身免疫性疾病，尤其是干燥综合征和自身免疫性甲状腺疾病。目前肝外自身免疫性疾病对PBC-AIH重叠综合征的临床特征和自然进程是否存在影响尚不明确，未来仍需更多相关研究进一步探讨。

参考文献

1 Efe C, Wahlin S, Ozaslan E, et al. Autoimmune hepatitis/primary biliary cirrhosis overlap syndrome and associated extrahepatic autoimmune diseases[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2012, 24 (5): 531-534.

2 Floreani A, Franceschet I, Cazzagon N. Primary biliary cirrhosis: overlaps with other autoimmune disorders[J]. Semin Liver Dis, 2014, 34 (3): 352-360.

3 Muratori P, Fabbri A, Lalanne C, et al. Autoimmune liver disease and concomitant extrahepatic autoimmune disease[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2015, 27 (10): 1175-1179.

4 Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L, et al. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy[J]. Hepatology, 1998, 28 (2): 296-301.

5 Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al; European Study Group on Classification Criteria for Sjögren’s Syndrome. Classification criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group[J]. Ann Rheum Dis, 2002, 61 (6): 554-558.

6 滕卫平，曾正培. 中国甲状腺疾病诊治指南[M]. 中华医学会内分泌学会, 2008: 34.

7 Muratori P, Granito A, Pappas G, et al. The serological profile of the autoimmune hepatitis/primary biliary cirrhosis overlap syndrome[J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104 (6): 1420-1425.

8 Günsar F, Akarca US, Ersöz G, et al. Clinical and biochemical features and therapy responses in primary biliary cirrhosis and primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome[J]. Hepatogastroenterology, 2002, 49 (47): 1195-1200.

9 Heurgué A, Vitry F, Diebold MD, et al. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: a retrospective study of 115 cases of autoimmune liver disease[J]. Gastroenterol Clin Biol, 2007, 31 (1): 17-25.

10周璐, 焦国慧, 王邦茂. 自身免疫性肝炎临床实践指导[M]. 天津科学技术出版社, 2015: 223-244.

11Al-Chalabi T, Portmann BC, Bernal W, et al. Autoimmune hepatitis overlap syndromes: an evaluation of treatment response, long-term outcome and survival[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 28 (2): 209-220.

12杨蜜蜜, 周璐, 林睿, 等. 原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎重叠综合征的临床病理特征及肝外自身免疫性疾病和恶性肿瘤的发生情况[J]. 中华消化杂志, 2013, 33 (9): 596-600.

(2015-09-01收稿；2015-09-27修回)

Analysis of Clinical Characteristics of Primary Biliary Cirrhosis-Autoimmune Hepatitis Overlap SyndromeGUOLiping,ZHOULu,LIShuqian,ZHANGJie,CHANGYixiang,WANGBangmao.DepartmentofGastroenterologyandHepatology,TianjinGeneralHospital,TianjinMedicalUniversity,Tianjin(300052)

Correspondence to: WANG Bangmao, Email: gi.tmuh@sohu.com

Background: The overlap of autoimmune liver disease with extrahepatic autoimmune disease adds the difficulty of diagnosis. It is essential to understand their clinical features. Aims: To analyze the clinical characteristics of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis (PBC-AIH) overlap syndrome, and to investigate the effect of extrahepatic autoimmune disease on PBC-AIH. Methods: The clinical data including general information, clinical manifestations, biochemical parameters, immunological parameters, liver histopathological features, imaging findings and incidence of extrahepatic autoimmune disease of 81 patients with PBC-AIH were retrospectively analyzed. According to whether overlapping with extrahepatic autoimmune disease, PBC-AIH patients were divided into combination group and non-combination group. The clinical characteristics of the two groups were analyzed. Results: The ratio of male to female of 81 patients with PBC-AIH was 1∶9.1, and the average age was (58.1±9.9) years old. Of the patients 53.1% had symptoms, the percentage of jaundice and pruritus was 18.5%. Serum levels of ALT, AST, ALP, GGT, TBil and Glo were increased in all patients and IgG and IgM levels were increased in most of the patients. The positive rates of ANA, AMA and/or AMA-M2, SMA and gp210 and/or sp100 were 100%, 90.1%, 1.2% and 11.1%, respectively. Portal lymphoplasmacyte infiltration and interface hepatitis were the major liver histopathological features; 50.6% of the patients had both histological features of PBC and AIH. Cirrhosis was diagnosed in 28 patients (34.6%) by imaging, and abdominal lymph nodes enlargement was found in 76 patients (93.8%). Twenty-three patients (28.4%) overlapped with extrahepatic autoimmune disease; Sjogren’s syndrome and autoimmune thyroid disease were the most frequently overlapped extrahepatic autoimmune diseases. The level of GGT was significantly lower in combination group than in non-combination group (P=0.001). No statistically significant differences in other clinical characteristics were found between the two groups. Conclusions: It is crucial to understand the clinical characteristics of PBC-AIH and to screen the overlapped extrahepatic autoimmune disease, especially Sjogren’s syndrome and autoimmune thyroid disease.

Key wordsLiver Cirrhosis, Biliary;Hepatitis, Autoimmune;Retrospective Studies

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.05.005

*基金项目：国家自然科学基金(81200282，81470843)；天津市卫生局科技攻关项目(12KG133)

#Email: glp0626@163.com

&本文通信作者，Email: gi.tmuh@sohu.com