加巴喷丁联合普拉克索治疗不宁腿综合征的临床研究

于　雪，董道松，万成福，刘　妍，赵　林，奚　奇，宋　涛

中国医科大学附属第一医院疼痛科，沈阳 110001



*通信作者

加巴喷丁联合普拉克索治疗不宁腿综合征的临床研究

于雪，董道松，万成福，刘妍，赵林，奚奇，宋涛*

中国医科大学附属第一医院疼痛科，沈阳 110001

[摘要]目的观察加巴喷丁联合普拉克索治疗不宁腿综合征的临床效果，为临床治疗此类疾病提供一种可行的治疗方法。方法26例诊断为RLS的患者随机分为2组：单用普拉克索治疗组(A组)和加巴喷丁联合普拉克索治疗组(B组)，每组13例。A组给予普拉克索口服，最终剂量为0.25 mg/d；B组除给予相同剂量的普拉克索外，给予加巴喷丁口服，剂量为600 mg/d。均连续用药12周，记录两组患者治疗前(T0)、治疗后2周(T2)、6周(T6)、12周(T12)的IRLS(不宁腿严重程度量表)、PSQI(匹兹堡睡眠质量指数)、AIS(阿森斯失眠量表)、VAS(疼痛视觉模拟评分)，以此来评估疗效并记录两组治疗的不良反应。结果治疗后各观察时间点，两组患者IRLS、AIS、PSQI、VAS评分较治疗前均有不同程度的下降，差异有统计学意义(P<0.01)。在治疗后2周，B组各项治疗效果优于A组(P<0.05)。在治疗后6周及12周，B组在改善IRLS、PSQI上仍然明显优于A组(P<0.05)。A组、B组的药物不良反应发生率分别为23.1%(3/13)和38.5%(5/13)，差异无统计学意义。A组最常见的不良反应为头痛、恶心，B组最常见的不良反应除头痛、恶心外，还有头晕、口干。结论加巴喷丁联合普拉克索治疗不宁腿综合征的临床疗效较单用普拉克索疗效好，且安全性较高，耐受性较好，未见严重不良反应的发生。

[关键词]不宁腿综合征；加巴喷丁；普拉克索

0引言

不宁腿综合征(Restless legs syndrome，RLS)是临床上一种十分常见的疾病，其被归为神经系统的感觉运动障碍性疾病。因瑞典神经病学专家Ekbom[1]于1945年系统总结了其临床特点，所以RLS又称Ekbom综合征。成人RLS的患病率为3.9%～14.3%，男女比例约为1∶2，患病率随年龄增长而增加[2]，发达国家的发病率明显高于国内[3]。

不宁腿综合征有非常特征性的临床表现，可伴有疼痛[4]。RLS在夜间以及安静休息时症状明显加重，严重影响患者的休息和睡眠质量，导致日间精神不振，降低患者的生活质量。普拉克索治疗RLS有较好的疗效，但需从小剂量(0.125 mg)开始逐渐加量，临床操作较为繁琐。随着剂量的增加，药物不良反应也会增加，且长期较大剂量应用多巴胺受体激动剂容易造成疗效的下降甚至失效[5-6]。虽然大剂量加巴喷丁单独治疗RLS也有较好的改善率，但会带来头晕的不良反应。

目前，国内联合应用加巴喷丁和普拉克索治疗RLS的有效性和安全性方面的研究较少，因此本研究将两种药物联用，每种药物都应用中或小剂量，与单用普拉克索治疗RLS进行有效性和安全性方面的比较，现将结果报道如下。

1资料和方法

1.1一般资料收集我院疼痛科以及神经内科2012年6月至2014年12月收治的26例诊断为不宁腿综合征的患者，男8例，女18例，年龄61～77岁。所有患者均符合国际不宁腿综合征研究组(International Restless legs Syndrome Study Group，IRLSSG)制定的诊断标准[7-8]：①强烈活动下肢的欲望，以期能缓解下肢的不适感；②症状多在午后或者睡前出现、加重；③症状在休息或不活动时加重；④活动后症状可部分或暂时缓解。

1.2方法将研究对象简单随机分为单用普拉克索治疗组(A组)和加巴喷丁联合普拉克索治疗组(B组)，每组13例。A组患者给予普拉克索(批准文号：H20110355，生产企业：Booehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG)0.125 mg睡前1～2 h口服，1周后改为0.25 mg，睡前1～2 h口服。B组患者除了按照A组的给药方法给予普拉克索口服外，另外给予加巴喷丁(生产批号：H20051068，江苏恩华药业股份有限公司)600 mg睡前口服。

1.3疗效评价两组采用相同的评价标准。根据不宁腿严重程度量表(IRLS)[9-10]评价疾病严重程度，分轻度(0～10分)、中度(11～20分)、重度(21～30分)和极重度(31～40分)。采用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)、阿森斯失眠量表(Athens Insomnia Scale，AIS)评价患者治疗前后的睡眠质量。PSQI得分范围为0～21分，若其评分≥8分，表示患者存在睡眠紊乱，得分越高，表示睡眠质量越差。AIS得分范围为0～24分，若得分<4分，表示无睡眠障碍；若得分在4～6分，表示可疑失眠；如果得分在6 分以上，则表示患者存在失眠。存在疼痛的患者采用视觉模拟评分(Visual Analogue Scale/Score，VAS)对疼痛的改善提供依据。VAS评分：0分完全无痛；1～3分轻度疼痛；4～7分中度疼痛，影响睡眠时为5分以上；8～10分，剧烈疼痛。两组分别在治疗前(T0)、治疗后2周(T2)、6周(T6)、12周(T12)采集相关评分并进行组内以及组间的比较。治疗有效率根据患者症状的改善程度来确定，IRLS下降>30%为治疗有效，<30%为无效，在12周时统一计算有效率。不良反应的观察：仔细观察并记录用药后有无不良反应的发生。

2结果

2.1治疗前两组一般资料比较本研究的男女患者比例为1∶2.25。两组患者治疗前性别、年龄、体重比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　两组患者一般情况比较(n=26)

2.2评分量表

2.2.1IRLSA组13例患者，中度8例，重度5例；B组13例患者，中度7例，重度6例。治疗后2、6、12周，两组IRLS均明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)，且B组低于A组(P<0.05)，见表2。

表2　两组治疗前后IRLS变化情况比较

注：*与治疗前比较，P<0.01；#与A组比较，P<0.05

2.2.2PSQI治疗后，两组PSQI均明显下降(P<0.01)，且B组低于A组(P<0.05)，见表3。

2.2.3AIS治疗后2、6、12周，两组AIS均明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后2、12周，B组AIS低于A组(P<0.05)。见表4。

2.2.4VASA组患者中有5例存在疼痛，VAS为4.8±0.84，B组患者中有7例存在疼痛，VAS为5.0±1.41。在治疗后2、6、12周，两组VAS均明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗2周时B组VAS低于A组，而治疗6、12周时，两组VAS评分比较差异无统计学意义。见表5。

表3　两组治疗前后PSQI变化情况比较

注：*与治疗前比较，P<0.01；#与A组比较，P<0.05

表4　两组治疗前后AIS变化情况比较

注：*与治疗前比较，P<0.01；#与A组比较，P<0.05

表5　两组治疗前后VAS变化情况比较(n=12)

注：*与治疗前相比，P<0.01；#与A组相比，P<0.05

2.3疗效比较两组对于缓解疾病严重程度、改善睡眠以及缓解疼痛方面均有不同程度的疗效。在12周时计算IRLS缓解的有效率，A组为69.2%(9/13)，B组为84.6%(11/13)，两组比较差异无统计学意义，可能与病例数较少有关。A组没有IRLS下降超过50%的患者，B组有4例评分下降超过50%。虽然随着时间的延长，两组IRLS越来越接近(组间比较IRLS三个时间点P值分别为0.026、0.044、0.048)，但是联合用药组仍然表现出较好的临床效果。PSQI结果与IRLS相似。

在改善失眠以及疼痛控制上，与单用药物比较，联合用药组能够迅速改善患者的失眠状况，迅速控制患者的疼痛[PSQI、AIS、VAS评分在T2时组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)]。

2.4不良反应比较治疗过程中，A组最常见的不良反应为头痛、恶心，发生率为23.1%(3/13)，B组最常见的不良反应为头晕、头痛、恶心、口干，发生率为38.5%(5/13)。不良反应均比较轻微，患者可耐受，均未停药。两组均未观测到严重不良反应发生。

3讨论

RLS的病因以及发病机制目前仍然不清楚。中枢多巴胺能功能异常、遗传因素、缺血性因素、营养缺乏性因素、某些代谢性疾病、免疫系统疾病等都可能与其发病相关[11-12]。而中枢多巴胺能功能异常是大多数学者认同的观点。脊髓后角多巴胺能神经元损害导致神经系统正常兴奋、抑制失调[13]，黑质纹状体多巴胺系统功能异常[14]在RLS发病过程中可能起了关键作用。有学者认为，RLS与营养元素缺乏有关，在补充某种元素治疗时有效。Lee等[15]比较了口服铁剂以及普拉克索对铁缺乏性RLS患者的有效性，结果显示，铁剂与普拉克索在缓解RLS程度以及速度上均无明显差异。单用上述两种药物起效均缓慢，提示联合治疗效果更佳。

RLS以药物对症治疗为主，目前多巴胺受体激动剂是一线治疗用药[9,16-18]。普拉克索是一种全新的非麦角类多巴胺受体激动剂，直接兴奋黑质纹状体的多巴胺受体，来减轻帕金森患者的症状，这可能与治疗RLS的机理相当。其比左旋多巴半衰期长，无次日凌晨症状反弹现象。多巴胺受体激动剂均需从小剂量开始逐渐加量，一般每日0.50～ 0.75 mg可明显改善患者症状[19]。国内外的数据表明，其治疗RLS的总有效率可达到90%以上[20-21]。但随着普拉克索剂量的增大，会出现轻微的不良反应，如恶心、呕吐等。较严重的不良反应，如意识模糊、幻觉、镇静、水肿等比较少见。普拉克索可较早产生耐受性[6]，特别是长期较大剂量应用时，其疗效会明显下降甚至失效，并且与症状恶化有关[5-6,22]。目前关于普拉克索长期服用所需的剂量、耐受情况以及不良反应等仍然需要继续进行临床观察。

抗癫疒间药物应用于RLS在2008年以前证据不足[23]，但随着临床数据的增多，抗癫疒间药加巴喷丁治疗不宁腿综合征被欧洲神经科学协会联盟推荐为A级证据，也被美国FDA批准用于治疗中、重度RLS。加巴喷丁亦是国际疼痛学会(International Association for the Study Pain，IASP)推荐为治疗神经病理性疼痛的一线用药。国内陈梓斌等[24-25]认为，加巴喷丁能有效改善不宁腿综合征患者的症状，改善睡眠质量，减轻疼痛。理论上，加巴喷丁对于合并疼痛的RLS患者更加有效。加巴喷丁治疗疼痛以及RLS的机制未完全清楚，大多数学者倾向于其对NMDA受体和钙通道的拮抗作用[26-27]，能抑制外周神经的异常放电，具有抗痛觉过敏效应。加巴喷丁在体内不代谢，无肝药酶特性，与血浆蛋白结合率很低，联合用药无明显药物相互作用。其不良反应发生率低且轻微，能长期服用。

本研究中A组有效率为69.2%(9/13)，较文献报道偏低，可能与药物应用剂量较小有关。而B组总有效率能达到84.6%(11/13)，且表现出较迅速的IRLS下降、睡眠质量的提升以及疼痛的缓解。随着用药时间的延长，两组治疗效果有接近的趋势，但联合用药组的总体效果优于单独用药组，特别是在改善IRLS方面，且未出现不良反应的明显增加，无严重不良反应发生。两组药物均为睡前口服，并未对患者的用药增加额外的麻烦，患者依从性较好。

本研究结果表明，加巴喷丁联合普拉克索治疗RLS较单用普拉克索疗效更好，患者耐受性好，安全性较高，未明显增加不良反应发生率，是临床治疗RLS的一种较好的选择。

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Clinical observation of gabapentin combined with pramipexole in the treatment of restless legs syndrome

YU Xue,DONG Dao-song,WAN Cheng-fu,LIU Yan,ZHAO Lin,XI Qi,SONG Tao*

(Department of Pain Medicine,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the clinical effect of gabapentin and pramipexole orally taken on patients with restless legs syndrome,in order to provide a feasible treatment method for this kind of disease.Methods26 patients with restless legs syndrome were divided into two groups randomly.Group A was treated with pramipexole and group B was orally administered gabapentin and pramipexole,13 cases in each group.The dosage of pramipexole in patients of two groups were both 0.25 mg daily.In addition,group B was given gabapentin 600 mg once a day orally before sleep.The periods of treatment were both 12 weeks.The IRLS(International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale),PSQI(Pittsburgh Sleep Quality Index),AIS(Athens Insomnia Scale) and VAS(Visual Analogue Scale/Score) were recorded before treatment(T0) and at 2 weeks(T2),6 weeks(T6),12 weeks(T12) after treatment,in order to evaluate the clinical effect.The adverse reactions in the course of treatment were both recorded.ResultsThe IRLS,PSQI,AIS and VAS scores of the two groups decreased at T2,T6 and T12(P<0.01).The clinical efficacy of group B was statistically different from group A at T2 in IRLS,PSQI,AIS and VAS scores(P<0.05).There were significant differences between the two groups in IRLS and PSQI at T6 and T12.The incidence of adverse drug reactions was 23.1% (3/13) and 38.5% (5/13),respectively.No significant difference of overall adverse reactions existed.The most common adverse reactions of group A included headache and nausea,while dizziness and dry mouth were the common adverse reactions of group B besides headache and nausea.ConclusionThe combination of gabapentin with pramipexole is effective and safe for the patients with restless legs syndrome.

Key words：Restless legs syndrome;Gabapentin;Pramipexole

收稿日期：2015-11-18

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81271371)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604008