耐药脊柱结核的临床分析及疗效研究

蒋　之，屈满英，万　轲

（湖南省长沙市中心医院肺二科，湖南长沙410007）



耐药脊柱结核的临床分析及疗效研究

蒋之，屈满英，万轲

（湖南省长沙市中心医院肺二科，湖南长沙410007）

摘要：目的分析脊柱结核的结核菌培养及药敏情况，探讨CT介导的椎旁穿刺注药联合全身抗结核药物治疗耐药脊柱结核的疗效及意义。方法回顾性研究长沙市中心医院结核科2005年6月-2013年9月确诊为脊柱结核的住院患者1156例。通过椎旁穿刺获得骨病灶中的脓液及干酪样物进行结核分枝杆菌培养和药敏试验，并进行耐药分析。耐药脊柱结核均采用CT定位椎旁穿刺注药联合全身抗结核药物治疗，按结核临床治愈标准进行疗效评估。结果分枝杆菌培养阳性286例，阳性率为24.74％（286/1156）；确诊为耐药脊柱结核82例，耐药率为28.67％（82/286）；耐异烟肼（H）、利福平（R）及链霉素（S）分别为52、50和44例，占18.18％ （52/286）、17.48％（50/286）和15.38％（44/286）；耐多药结核（MDR-TB）23例，占阳性患者的8.04％（23/286）。初治组182例，初始耐药率为18.13％（33/182）；复治组104例，获得性耐药率为47.12％（49/104）；两组的总耐药率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（P＜0.05）。72例耐药脊柱结核患者通过内科保守治疗临床痊愈，12例转外科手术。随访1～3年，所有耐药脊柱结核患者无复发。结论CT定位椎旁穿刺注药有利于尽早明确耐药脊柱结核的诊断；联合规范且个性化的全身抗结核药物对治愈耐药脊柱结核、预防并发症、预防获得性耐药具有重要意义。

关键词：脊柱结核；分枝杆菌；结核；CT引导

2015 年全球960万结核病新发病例，48万新发耐多药结核病（multi-drug resistance tuberculosis，MDR-TB）患者。随着人口增长和流动性增加，结核病患者逐年增多［1］，耐药骨与关节结核尤其是脊柱结核的发病率亦明显增加。脊柱结核若不及时诊治，其病死率及致残率较高，预后不佳，对患者和社会造成沉重负担，成为当今结核病治疗领域的难点。因而早期诊治脊柱结核，尤其是耐药脊柱结核应引起全社会高度重视。本院开展的CT定位椎旁穿刺抽脓及注药技术结合全身化疗为诊治耐药脊柱结核开辟新的途径。82例耐药脊柱结核患者通过内科保守治疗取得良好的临床效果，现报道如下。

1　资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析本院2005年6月-2012年9月收治的1 156例脊柱结核患者的病例资料，通过进行CT定位椎旁穿刺术收集的病灶组织脓液及干酪样物标本均按照《结核病细菌学诊断操作规程》［2］进行分离快速培养、菌种鉴定，并对H-异烟肼（Isoniazid，INH）、R-利福平（Rifampicin，RFP）、E-乙胺丁醇（Ethambutol，EMB）、S-链霉素（Streptomycin，Sm）、Z-吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA）、对氨基水杨酸（p-aminosalicylic acid，PAS）、左氧氟沙星（Levofloxacin，Lfx）、丙硫异烟胺（Protionamide，Pto）、阿米卡星针（Amikacin，Am）等予以改良罗氏绝对浓度法药敏试验。286例分支杆菌培养阳性，包括男性182例，女性104例；年龄20～85岁；病程8～48个月。最终确诊为耐药脊柱结核82例。

1.2 治疗方法

住院期间，82例耐药脊柱结核患者均参照蒋之等［3］报道的方法进行CT定位椎旁穿刺抽脓及局部注药（见附图）。其中在CT定位点定期每周5次进行椎旁穿刺抽脓及局部注药，药物选用异烟肼针剂0.1～0.3 g和链霉素针剂0.50～0.75 g或阿米卡星针剂0.4～0.6 g。治疗时间（55±14）d，同时结合全身规范抗结核治疗18～24个月。患者入院后至结核菌药敏结果出示前，采用标准或经验性抗结核方案：3 HREZ（S或Am）/15 HRE抗结核方案。合并肝脏疾病患者方案为HES（Am）。合并肾功能不全者方案为HRZ。耐药患者根据结核杆菌药敏试验结果调整抗结核方案：①选用所有分离结核菌株敏感的一线抗结核药物；②使用1种氨基糖苷类或卷曲霉素；③使用1种喹诺酮类药物；④如果需要，尽可能多地加用二线抑菌剂，以组成5～6联化疗方案。

附图　CT介导下椎旁穿刺及注药

1.3 结核病的判定标准

结核病的判定标准参照参考文献［4］：①初治，从未接受过抗结核药物治疗或抗结核药物治疗≤1个月的结核病患者；②复治，因不合理或不规律使用抗结核药物治疗＞1个月的结核病患者及初治失败和复发患者；③MDR-TB，指患者至少同时对INH和RFP≥2种抗结核药物同时耐药；④单耐药，结核病患者感染的结核杆菌经体外证实对一种一线抗结核药物耐药；⑤多耐药，结核病患者感染的结核杆菌经体外证实对包括INH、RFP在内的≥1种一线抗结核菌药物耐药；⑥初始耐药，指从未接受抗结核药物治疗或治疗＜1个月的结核病患者；⑦获得性耐药，指结核患者感染结核分支杆菌对抗结核药开始治疗时敏感，但在治疗过程中发展为耐药。

1.4 抗结核满1.5～2.0年后能否停药标准

抗结核满1.5～2.0年后能否停药标准参照参考文献［5］：①全身情况良好，体温正常，食欲良好；②局部症状消失，无疼痛，窦道闭合；③X线表现脓肿缩小乃至消失，或已经钙化，无死骨或仅有少量死骨，病灶边缘轮廓清晰；④每次间隔＞1个月，连续3次红细胞沉降率检查，结果都在正常范围；⑤患者起床活动已1年，仍能保持上述4项指标。符合标准者可以停止抗结核药物治疗，但仍需定期复查。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计数资料以率表示，用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 286例脊柱结核患者耐药情况分析

在1 156例脊柱结核患者中，286例分支杆菌培养阳性，阳性率为24.74％（286/1 156），临床结核药敏试验平均耗时56 d（42～70 d），经过结核杆菌药敏试验及细菌分型，最终确诊为耐药脊柱结核82例，耐药率为28.67％（82/286）；MDR-TB 23例，占阳性患者的8.04％（23/286）。其中初治组182例，初始耐药率为17.58％（32/182）；复治组104例，获得性耐药率为48.08％（50/104）。复治组因合并症及经济困难等导致不规则化疗58例，占55.77％（58/ 104）；两组的总耐药率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（P＜0.05），初治组的总耐药率低于复治组。见表1。

表1　两组患者的耐药情况分布　例（％）

2.2 结核分枝杆菌对7种药物的耐药率

耐药前3位的药物为：INH为18.18％（52/286），RFP为17.48％（50/286）、Sm为15.38％（44/286）。见表2。

表2　两组患者7种药物的耐药率比较　例（％）

2.3 耐药脊柱结核的临床表现及影像学特征

82例患者均有不同程度的午后低热、乏力、盗汗、胸、腰背部疼痛、活动受限。其中，累及1个椎体24例，2个椎体36例，3个椎体12例，≥4个椎体10例。患者血沉发病时为（84.0±42.0）mm/h，合并肺结核72例，并发结核性胸膜炎28例，并发全身多发骨与关节结核36例（胸壁、髋关节、皮肤、跖骨、心包），并发结核性心包炎10例，并发泌尿系结核8例，并发四肢关节结核及脓肿（膝关节、髋关节、腕关节、肘关节等）26例，并发胸壁结核10例，合并结核性脑膜炎6例，并发双侧颧骨结核1例［6］，并发肠结核3例，并发全身淋巴结核8例，合并体表窦道36例。12例既往因脊柱结核接受过外科手术治疗。

2.4 治疗和预后

82例耐药脊柱结核患者既往接受抗结核药物化疗的时间平均为（12±36）个月，平均应用抗结核药物种类为（6±3）种。患者均按照结核杆菌药敏试验结果，给予全身规范且个性化的抗结核药物治疗，同时定期每周5次给予椎旁穿刺抽脓及局部注药化疗。经过2～4个月住院强化抗结核治疗后，患者临床症状均明显缓解，完成18～24个月规范的抗结核治疗。复查椎体CT可见椎旁脓肿及肿胀消失，骨质破坏减轻，病灶清晰，血沉正常，未发生交叉感染，窦道闭合，达到临床治愈及停药标准。治疗期间13例出现明显的胃肠道反应，18例出现药物性肝炎；CT介导椎旁穿刺抽脓及注药操作过程顺利，未出现相关的并发症。其中12例耐药脊柱结核伴有严重脊髓功能损伤或脊柱严重后凸、脊柱不稳定患者存在外科绝对手术指征［7］，经过椎旁穿刺注药局部治疗及全身抗结核治疗2～4周后，转外科行脓肿及病灶清除术、固定术等治疗；术后继续全身抗结核治疗1.5年左右病愈。随访1～3年，所有患者无复发。

3　讨论

结核病至今对全球及我国仍是重大的公共卫生挑战。我国结核病发病人数位居全球第2位，更为严峻的是耐药结核病疫情日益突出。本研究286例分支杆菌培养阳性的脊柱结核患者主要来自湖南省各地区，耐药脊柱结核82例，耐药率为28.67％ （82/286）。其中复治组的脊柱结核占36.36％（104/ 286），其获得性耐药率高达48.08％（50/104）；初治组的脊柱结核占63.64％（182/286），其初始耐药率为15.38％（32/182），两组的总耐药率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（P＜0.05）。复治组由于合并症及经济困难等因素导致的不规则化疗58例，占55.77％（58/104）；术后因不规则抗结核复发者14例，占复治组的11.54％（14/104）。抗结核病药物中仍以异烟肼、利福平、链霉素的耐药率较高，与秦世炳等［8］的报道相符。23例耐多药脊柱结核均为复治患者，且合并肺结核，病情复杂，治疗困难。由于耐多药肺结核患者持续排菌，使新感染者成为原始耐药者，造成结核病防治过程中的严重阻碍。脊柱结核是导致脊柱后凸畸形及继发性神经损伤的常见原因之一［9］。耐药结核菌株的出现对脊柱结核的治疗提出挑战［10］，结合本研究分析，多因患者不规范抗结核治疗及依从性差造成［11］。因此加强对结核病患者的宣教及督导管理，提高患者依从性，积极控制传染源，有利于防止耐药菌株的产生和传播。

在临床诊疗中，当遇到全身抗结核药物治疗不敏感、初治失败而复发、化疗过程中其临床症状或影像学表现持续恶化的患者均应高度怀疑为耐药脊柱结核。须尽早获得椎旁脓液及病灶组织进行结核杆菌培养、菌型鉴定、药敏试验及耐药基因检测。早期诊断耐药脊柱结核对采取合理的化疗方案至关重要［12］。

而脊柱结核与肺结核相比有其特殊性，由于椎旁组织及脓液难以获得，故早期诊断较困难。本研究通过CT定位椎旁穿刺可获得较多的脓液及病灶组织，准确率高，创伤及并发症少，获得阳性标本的几率大，阳性率较高，达24.74％（286/1 156），为早期确诊脊柱结核及耐药脊柱结核提供新的途径［3］。根据结核菌药敏试验结果，选择敏感药物进行个性化抗结核治疗，可减少耐多药结核病发生，有利于尽早治愈耐多药脊柱结核，成为预防严重并发症及治愈耐药脊柱结核的有效策略［13］。

耐药脊柱结核大多存在诊断延误及不规范化疗［11］，容易导致获得性耐药、结核复发或切口处窦道形成［14］，治疗较困难，预后较差。因此，全程规范而有效的抗结核药物治疗已经成为治愈脊柱结核不可或缺的重要部分。目前，脊柱结核可采用内科保守治疗及外科手术。传统的通过单一口服抗结核药物治疗大多疗效不佳，而目前外科根治手术的适应证较宽。无手术禁忌证的死骨、脓肿、空洞形成，窦道形成、术后复发、脊髓神经功能障碍皆可纳入根治手术。

本研究中，12例耐药脊柱结核患者因存在外科绝对手术指征［7］，依据病情经过椎旁穿刺注药及全身抗结核治疗2～4周后，转外科行病灶清除、固定等手术。72例通过采用椎旁穿刺抽脓及局部注药联合全身敏感药物抗结核治疗1.5～2.0年，均达到临床痊愈及停药标准，取得满意的临床效果，具有较好的有效性和安全性。

CT定位的椎旁穿刺抽脓及注药治疗伴椎旁巨大寒性脓肿者，或既往经历过多次手术、无法耐受开放手术者是有效的内科保守治疗方法。局部注射抗结核药物可直接杀灭死骨内残留的结核杆菌，提高椎旁病灶处的抗结核药物浓度［15］，可避免口服抗结核药物低浓度使病变部位残留的结核杆菌产生继发耐药，破坏结核菌的生存环境，不利于结核杆菌生长繁殖，同时保留对椎体内残留的没有压迫脊髓的死骨，在椎体骨愈合过程中起骨架作用，利于病变骨的愈合，病变椎体新骨质形成。对低浓度结核菌耐药患者，经过椎旁局部化疗可明显减少全身抗结核用药剂量所致的不良反应。CT定位椎旁穿刺创伤小，且可较好地显示椎旁结核性脓肿的部位和范围，显示病变组织范围和椎管内受累情况，如脊膜、脊髓受累程度和范围，有利于临床医生正确制定治疗方案和观察临床疗效。本方法为全身条件差、肝肾功能不全、老年性脊柱结核及合并严重基础疾病，无法耐受手术者及部分拒绝外科手术的脊柱结核患者带来希望，同时亦为外科病灶清除术提供最佳手术时机，增加外科手术的安全性，减少术后复发或并发症，提高手术治愈率；可作为传统开放手术的一个有益和必要的补充，减轻患者痛苦、节约患者及社会医疗经济成本［3］。其在临床应用中仍有不足之处，比如住院时间较长，多次重复椎旁穿刺等问题。

总之，CT定位椎旁穿刺注药有利于尽早明确耐药脊柱结核的诊断，联合全身规范且个性化的抗结核药物治疗对治愈耐药脊柱结核、预防活动性耐药和并发症具有重要的临床意义。

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（童颖丹编辑）

临床报道

Retrospective study of drug-resistant spinal tuberculosis and efficacy of clinical treatment

Zhi Jiang，Man-ying Qu，Ke Wan
（Department of Pulmonary Diseases，Central Hospital of Changsha，Changsha，Hunan 410007，China）

Abstract:Objective To analyze bacterial culture and drug sensitivity of spinal tuberculosis and to explore the curative effect and significance of the treatment for drug-resistant spinal tuberculosis by CT-guided para-vertebral puncture local therapy combined with systemic anti-tuberculosis drug treatment. Methods A total of 1，156 cases of spinal tuberculosis in the Central Hospital of Changsha from June 2005 to September 2013 were retrospectively studied. The pus and caseous substance of the bone lesions obtained by CT-guided para-vertebral puncture were used in Tuberculosis Mycobacterium culture and drug-sensitivity test. All the drug-resistant spinal tuberculosis patients were treated by CT-guided drug injection through para-vertebral puncture combined with systemic anti-tuberculosis drug treatment. The therapeutic effect was evaluated according to the clinical cure standard of spinal tuberculosis. Results Mycobacterium culture was positive in 286 cases，the positive rate was 24.74％（286/1，156）；among which 82 cases were diagnosed as drug-resistant spinal tuberculosis and its drug-resistance rate was 28.67％（82/286）. The drug-resistant rate to Isoniazid（H），Rifampicin（R）and Streptomycin（S）was 18.18％（52/286），17.48％（50/286）and 15.38％（44/286）respectively. Multidrug-resistant Mycobacterium Tuberculosis（MDR-TB）was diagnosed in 23 cases，its rate was 8.04％（23/ 286）in all the patients with positive Mycobacterium cultures. In the initial treatment group（n=182），the ini－tial drug-resistance rate was 18.13％（33/182）；in the retreatment group（n=104），the drug-resistance rate was 47.12％（49/104）. The total drug-resistance rate of the two groups was statistically different（P＜0.05）. Among all the patients，72 cases of drug-resistant tuberculosis were cured by conservative treatment in Department of Internal Medicine，and 12 cases were transferred to surgical operation. During the follow-up of 1-3 years，none of the patients with drug-resistant spinal tuberculosis has recurrence. Conclusions CT-guided paravertebral puncture local therapy is conducive to the early definite diagnosis of drug-resistant spinal tuberculosis. Combined standardized and personalized systemic anti-tuberculosis drug therapy is important for cure of drug-resistant spinal tuberculosis，prevention of complications and acquired drug-resistance.

Keywords:spinal tuberculosis；Mycobacterium；tuberculosis；CT-guided

中图分类号：R529.2

文献标识码：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.029

文章编号：1005-8982（2016）011-0132-05

收稿日期：2016-01-15

［通信作者］屈满英，E-mail：360962477@qq.com