慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血清Caspase-3和Caspase-9水平与认知功能障碍的相关性研究*

戈艳蕾，刘聪辉，崔紫阳，王红阳，葛晓励，李立群，张盼盼，王立民，张嘉宾，张　婉

（华北理工大学附属医院1.呼吸科，2.内分泌科，3.质控办，河北唐山063000）



慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血清Caspase-3和Caspase-9水平与认知功能障碍的相关性研究*

戈艳蕾1，刘聪辉2，崔紫阳1，王红阳1，葛晓励1，李立群1，张盼盼1，王立民1，张嘉宾1，张婉3

（华北理工大学附属医院1.呼吸科，2.内分泌科，3.质控办，河北唐山063000）

摘要：目的探讨慢性阻塞性肺疾病（以下简称慢阻肺）合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）患者血清Caspase-3和Caspase-9水平与认知功能障碍的相关性。方法选取慢阻肺合并OSAHS患者312例，所有患者应用蒙特利尔（MoCA）量表进行认知领域评估，同时检测血清半胱氨酸天冬酶-3（Caspase-3）和半胱氨酸天冬酶-9（Caspase-9），探讨MoCA得分与血清Caspase-3、Caspase-9水平的相关性，以及血清Caspase-3和Caspase-9水平预测认知障碍的受试者工作特征曲线（ROC）。结果血清Caspase-3、Caspase-9水平与MoCA评分呈负相关，血清Caspase-3水平预测认知功能障碍的ROC曲线，ROC曲线下面积为0.771（95％CI：0.689，0.852），Caspase-3为10.61ng/L时约登指数最大，其敏感性和特异性分别为0.653和0.938。Caspase-9水平预测认知功能障碍的ROC曲线，ROC曲线下面积为0.768（95％CI：0.687，0.849），差异有统计学意义（P＜0.05），Caspase-9水平为11.19 ng/L时约登指数最大，其敏感性和特异性分别为0.642和0.938。结论血清Caspase-3和Caspase-9水平的变化与慢阻肺合并OSAHS患者认知障碍的发生有关；在对认知障碍评估意义方面，血清Caspase-3和Caspase-9水平可以预测认知功能损伤，血清Caspase-3略优于Caspase-9。

关键词：慢性阻塞性肺疾病；阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；认知功能；半胱氨酸天冬酶

慢性阻塞性肺疾病（以下简称慢阻肺）合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apneahypopnea syndrome，OSAHS）患者由于存在体内长期间歇性低氧及持续性低氧，导致体内低氧-复氧后氧自由基堆积，出现一系列氧化应激反应。大脑对于氧化应激反应反应明显，相关研究证实，低氧可以导致认知功能障碍，其中大脑细胞认知功能损伤与神经元细胞凋亡有关，而大脑神经元线粒体途径凋亡已经被证实［1-3］。Caspase-3和Caspase-9为线粒体途径导致凋亡的重要启动和执行蛋白酶［4-6］。本文旨在探讨慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3、Caspase-9水平与认知功能障碍的相关性，以期为临床提供更简便的筛查认知功能障碍的血清学指标。

1　资料与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月-2015年12月本院呼吸科住院患者中依据肺功能和睡眠监测［7-8］结果，诊断为慢阻肺合并OSAHS患者312例。

1.2 研究方法

所有患者应用蒙特利尔（montreal cognitive assessment，MoCA）量表［9］进行认知领域评估，同时检测血清半胱氨酸天冬酶-3（Caspase-3）和半胱氨酸天冬酶-9（Caspase-3），探讨MoCA得分与血清Caspase-3、Caspase-9水平的相关性，以及血清Caspase-3和Caspase-9水平预测认知障碍的受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，用Pearson相关分析两因素的相关性；应用ROC曲线分析对特异性和敏感性进行分析，检验水准为α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 一般资料

慢阻肺合并OSAHS患者312例。其中，男性201例，女性111例；平均年龄（53.15±7.25）岁，血清Caspase-3水平（11.22±6.55）ng/L；血清Caspase-9水平（10.66±6.57）ng/L；MoCA量表总分为（23.56± 4.00）分，呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）为（9.12±3.87）次/h，血气二氧化碳分压（particl pressure carbon dioxide，PCO2）为（49.12± 5.18）mmHg，慢阻肺肺功能第一秒用力呼气容积百分比（forced expiratory volume in one second percentage，FEV1％）为（47.12±11.25）％。

2.2 慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平与MoCA量表总分的相关性

慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平与MoCA量表总分呈负相关，差异有统计学意义（r=-0.786，P=0.000）。

2.3 慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平预测认知功能障碍的ROC曲线

经MoCA量表测评，以MoCA量表总分＜26分为标准，判定患者存在认知功能障碍。以次分为标准，绘制血清Caspase-3水平预测鼾症患者认知功能障碍的ROC曲线，与0.5（无效假设）比较，ROC曲线下面积为0.771（95％CI：0.689，0.852），差异有统计学意义（P=0.041）。以约登指数（Youden）中最大的一点为临界值，计算出Caspase-3为10.61 ng/L时约登指数最大，其敏感性和特异性分别为0.653和0.938。Caspase-9水平预测鼾症患者认知功能障碍的ROC曲线，与0.5（无效假设）比较，ROC曲线下面积为0.768（95％CI：0.687，0.849），差异有统计学意义（P=0.0041），以约登指数中最大的一点为临界值，计算出Caspase-9为11.19 ng/L时约登指数最大，其敏感性和特异性分别为0.642和0.938。见附表和图1～3。

附表　鼾症患者血清Caspase-3和Caspase-9水平含量与MoCA评分的ROC曲线分析结果

图1　血清Caspase-3水平与MoCA评分的ROC曲线

图2　血清Caspase-9水平与MoCA评分的ROC曲线

图3　血清Caspase-3和Caspase-9水平与MoCA评分的ROC曲线比较

3　讨论

慢阻肺患者临床上以慢性咳嗽、咳痰及进行性加重的呼吸困难为特征，病理上以终末气道远肺泡腔的不可逆性改变为表现，患者多存在慢性、持续性低氧状态；而OSAHS患者临床上以打鼾和睡眠呼吸暂停为特征，存在间歇性低氧和复氧交替，导致体内氧化应激和大量氧自由基堆积，引起神经系统损伤［10-12］。目前研究证实，慢阻肺和OSAHS患者存在认知障碍，而针对慢阻肺合并OSAHS患者，即重叠综合症患者的认知障碍损伤相关研究尚少。

目前认知障碍评估多依赖于相关量表，其中以简易智力状态检查（mini-mental state examination，MMSE）、MoCA量表、扩充痴呆量表等在临床应用广泛［13］。MoCA量表易理解，可操作性强，对认知功能障碍的敏感性和特异性较高。针对存在认知障碍人群，应用MMSE和MoCA评估的相关研究发现，MMSE能够检出30％的异常人群，而MoCA能够检出80％的异常率。同时，MoCA量表涉及注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等多方面检测，因此针对轻度认知功能障碍患者，应用MoCA量表具有较好的敏感性和特异性［9］。由于MoCA量表在一定程度上与患者受教育程度、经济及社会地位相关，需要患者配合度较高，在临床上应用起来仍较为费时、费力，因此，探寻一种简便的血清学指标有其临床可行性和必要性。

目前研究证实，慢阻肺和OSAHS患者认知障碍的发生与海马区神经元的退变或丢失直接相关［1-3］。海马区结构的完整性相对于空间学习记忆能力来说是至关重要的，而神经细胞凋亡机制在海马区功能受损中发挥重要作用。Caspase半胱氨酸蛋白酶家族引发的级联反应是细胞凋亡过程的中心环节，其激活主要包括线粒体依赖途径和死亡受体介导的信号传导途径，而线粒体途径在神经细胞凋亡中的作用是目前研究的点［4-6］。该研究中观察线粒体途径的关键是对Caspases-9和Caspases-3进行观察。

本研究中发现，慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平与MoCA量表总分呈负相关，经MoCA量表测评，以此为标准，绘制血清Caspase-3水平预测鼾症患者认知功能障碍的ROC曲线，与0.5（无效假设）比较，ROC曲线下面积为0.771（95％CI：0.689，0.852），差异有统计学意义（P＜0.05）；以约登指数中最大的一点为临界值，计算出Caspase-3为10.61 ng/L时约登指数最大，其敏感性和特异性分别为0.653和0.938。Caspase-9水平预测鼾症患者认知功能障碍的ROC曲线，与0.5（无效假设）比较，ROC曲线下面积为0.768（95％CI：0.687，0.849），差异有统计学意义（P＜0.05），以约登指数中最大的一点为临界值，计算出Caspase-9为11.19 ng/L时约登指数最大，其敏感性和特异性分别为0.642和0.938，表明血清Caspase-3和Caspase-9水平的变化与慢阻肺合并OSAHS患者认知障碍的发生有关；在对认知障碍评估意义方面，血清Caspase-3和Caspase-9水平可以预测认知功能损伤，且血清Caspase-9优于Caspase-3。

综上所述，在慢阻肺合并OSAHS患者中，进行认知障碍筛查时，除常规认知量表外，可以联合血清Caspase-3和Caspase-9水平进行判断，针对不能进行量表检查的患者，血清Caspase-3和Caspase-9水平进行认知功能判断具有较好地敏感性和特异性，且便于临床医师进行检测。

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［13］王兴霞，罗华.几种认知评估量表在阿尔茨海默病筛查中的应用［J］.临床合理用药杂志，2015，6: 173-174.

（童颖丹编辑）

Correlation of serum Caspase-3 and Caspase-9 levels with cognitive dysfunction in patients of chronic obstructive pulmonary disease complicated with OSAHS*

Yan-lei Ge1，Cong-hui Liu2，Zi-yang Cui1，Hong-yang Wang1，Xiao-li Ge1，Li-qun Li1，Pan-pan Zhang1，Li-min Wang1，Jia-bin Zhang1，Wan Zhang3
（1. Department of Respiratory Diseases，2. Department of Endocrinology，3. Quality Control and Management Office，the Affiliated Hospital，North China University of Science and Technology，Tangshan，Hebei，063000，China）

Abstract:Objective To investigate the correlation of serum Caspase-3 and Caspase-9 levels with cognitive dysfunction in patients of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）complicated with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome（OSAHS）. Methods A total of 312 cases of COPD complicated with OSAHS patients were enrolled into the study. Montreal（MoCA）scale was used to assess cognitive function. Serum Caspase-3 and Caspase-9 levels were detected. The correlations of serum Caspase-3 and Caspase-9 levelswith MoCA score were investigated. ROC curves of serum Caspase-3 and Caspase-9 levels in prediction of cognitive dysfunction were analyzed. Results Serum Caspase-3 and Caspase-9 levels had negative correlations with MoCA scores. The area under ROC curve（AUC）of serum Caspase-3 level to predict cognitive dysfunction was 0.771（95％CI：0.689，0.852；P＜0.05）；Youden index was the biggest when the Caspase-3 level was 10.61 ng/L，the sensitivity and specificity were 0.653 and 0.938 respectively. The AUC of serum Caspase-9 level to predict cognitive dysfunction was 0.768（95％CI：0.687，0.849；P＜0.05）. At the biggest Youden index，the Caspase-9 level was 11.19 ng/L，the sensitivity and specificity were 0.642 and 0.938 respectively. Conclusions Serum Caspase-3 and Caspase-9 levels have negative correlations with cognitive impairment in patients of COPD complicated with OSAHS. Serum Caspase-9 and Caspase-3 levels can predict the cognitive impairment，and Caspase-3 is superior to Caspase-9.

Keywords:chronic obstructive pulmonary disease；obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome；cognitive function；Caspase

中图分类号：R563.3

文献标识码：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.016

文章编号：1005-8982（2016）11-0077-04

收稿日期：2016-01-11

*基金项目：河北省科技计划项目（No：152777163）；河北省政府资助临床医学优秀人才培养和基础课题研究项目（No：361036）

［通信作者］王红阳，E-mail：tsmywhy@163.com；Tel：0315-3726331