丹蒌片治疗冠心病临床疗效的Meta分析

李文平，吴宗贵

丹蒌片治疗冠心病临床疗效的Meta分析

李文平，吴宗贵

第二军医大学附属长征医院(上海 200003)

摘要：目的应用Meta分析评价丹蒌片治疗冠心病病人的临床疗效。方法根据循证医学要求，分别检索了中国学术期刊(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数字资源系统和维普期刊资源整合平台上发表的文献、学位论文以及学术会议报告，共计16篇随机对照研究1 446例病人符合条件纳入分析，对照组予以常规治疗，试验组在常规治疗的基础上联合丹蒌片口服，选择心绞痛临床症状疗效、心电图疗效、总胆固醇以及低密度脂蛋白为效应指标，采用RevMan5.3进行统计学分析。结果16篇研究中，1篇Jadad评分3分，2篇2分，剩余12篇均为1分，试验组相对于对照组心绞痛疗效RR=1.25，心电图改善RR=1.27，总胆固醇水平下降值WMD=1.04 [-0.10，2.19]，低密度脂蛋白水平下降值WMD=1.04 [-0.10，2.19]。结论在常规治疗的基础上加用丹蒌片，可能对减少心绞痛发作和改善心电图有较好效果，但不一定能取得更好的降总胆固醇和低密度脂蛋白水平的效果，未来仍需要更多规范的大样本、多中心随机双盲对照试验的直接证据支持。

关键词：丹蒌片；冠心病；心绞痛；血脂；Meta分析

随着我国逐渐进入老龄化社会，冠心病、高血压、高血脂等慢性心血管疾病的发病率逐年增加，严重影响了病人的健康及生活质量。由于这类疾病的发病原因复杂、临床症状多样、病程长等特点，故多难以治愈，只能一定程度上的控制，近年来这类疾病的治疗并没有太大的进展。为了更有效地控制疾病，人们将视线转向了祖国的传统医学，试图在现代医学的基础上，中西医结合，开凿出治疗慢性心血管疾病的新道路。丹蒌片(由吉林康乃尔药业有限公司生产)源于张仲景《金匮要略》中治疗胸痹心痛的经典名方瓜蒌薤白白酒汤，其成分包含了瓜蒌皮、薤白、葛根、川芎、丹参、赤芍、泽泻、黄芪、郁金、骨碎补等，用于治疗由心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心悸。现代药理学研究表明，丹蒌片具有降低血脂、改善心脑血管的作用。纪睿圳等[1]通过对高血脂大鼠模型研究表明，丹蒌片可以有效降低大鼠血清中总胆固醇及三酰甘油的水平，并且不引起肝脏脂质沉淀。洪铁等[2]证明了丹蒌片在有效降低高血脂症大鼠中总胆固醇、三酯甘油和低密度脂蛋白含量的同时还能升高高密度脂蛋白含量，并能有效改善动脉内皮损伤大鼠的内皮功能。刘玉梅等[3]通过测量动脉内皮损伤大鼠血浆中内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)以及血清一氧化氮合酶(NOS)的含量，证实了丹蒌片能显著调整ET/NOS比值及AngⅡ水平，从而对血管内皮损伤起到一定的保护作用。付军等[4-5]对异丙肾上腺素所致急性心肌梗死大鼠模型的研究表明，丹蒌片能使其心电图J点下移，降低CK、LDH和AST活性，同时上调心肌Bcl-2蛋白表达，下调Caspase-3蛋白表达，减轻心肌细胞的凋亡，改善组织病理损伤，有效减少其梗死面积，保护心肌缺血损伤。

丹蒌片在国内的使用已有数年，各种文献报道也见于医学刊物，但缺乏大样本、多中心的研究。因各研究多少存在样本例数选择未说明、随机方法描述不清、缺乏双盲、统计学处理不明确等问题，故其疗效、安全性究竟如何，尚不能得出明确结论。本研究旨在利用现有研究，进行目前国际上公认临床依据可靠性最高的系统评价(Meta分析)，评价丹蒌片对冠心病心绞痛的临床疗效及其对血脂的影响，为临床应用提供证据。

1资料与方法

1.1检索方法以“丹蒌片”为关键词检索了中国学术期刊(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数字资源系统和维普期刊资源整合平台，无年限、语种和发表状态限制，再检索出其中与心血管疾病相关的随机对照试验(RCT)。同时分别以“danlou”“dan-lou”或“dan lou”为关键词检索了PubMed、Embase和Cochrane Library数据库，未检索出随机对照试验。

1.2纳入与排除标准纳入标准：文献为RCT；试验设计中对照组使用指南中常规治疗(抗血小板凝集药、他汀类，必要时还包括血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类)，试验组在对照组基础上加用丹蒌片；研究中评价指标包含心绞痛临床疗效、心电图改善率、总胆固醇水平、低密度脂蛋白水平其中一种或一种以上；原始资料包含学术期刊上发表的文献、学位论文以及学术会议报告。 排除标准：原始文献试验设计不严谨，方法描述不清，结果缺乏详细数据；疗效评价不符合规范。

1.3纳入文献质量评价采用Jadad量表[6]对文献进行质量评估，包括随机、双盲、失访三个条目，满分5分，≤2分属于低质量研究，≥3分研究可认为质量较高。

1.4纳入研究特征纳入研究均为随机对照试验，包括学术期刊上发表的文献、学位论文以及学术会议报告，入组病人均为临床上确诊冠状动脉粥样硬化性心脏病，对照组使用指南中常规治疗(抗血小板凝集药、他汀类，必要时还包括血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类)。试验组在对照组基础上加用丹蒌片(1.5 g口服3/日)，治疗一定时间后进行疗效评估，评价指标包含心绞痛临床疗效、心电图改善率、总胆固醇水平、低密度脂蛋白水平其中一种或一种以上。心绞痛疗效的评估标准为：有效：心绞痛发作次数或硝酸甘油用量减少50%以上，心绞痛分级改善(1～2)级；无效：心绞痛发作次数或硝酸甘油用量减少小于50%，心绞痛分级不变或恶化。心电图疗效的评估标准为：有效：静息心电图ST段回升≥0.5 mm或正常；无效：静息心电图ST段回升<0.5 mm或无改善。

1.5统计学处理采用Cochrane协作网免费提供的系统评价专用软件RevMan5.3进行Meta分析，对心绞痛、心电图疗效等计数资料采用相对危险度(RR)评估，对总胆固醇和低密度脂蛋白水平采用加权均数差(WMD)评估，统一采用随机效应模型(Random effect model)，使结果更为保守，若存在异质性，分析异质性原因，如属于统计学异质性，选用随机效应模型合并效应量，如具有临床异质性，探讨异质性来源，并进入亚组分析，取其95%可信区间(95% CI)作森林图展示结果差异，采用漏斗图判断其是否存在发表偏倚[7]。

2结果

2.1试验流程图共检出供筛选的随机对照试验27篇，其中6篇研究内容与心血管疾病不相关，1篇研究方法不符合纳入标准，2篇缺乏评估所需数据，1篇疗效评价标准不明确，剩余17篇，其中2篇为同一作者对同一样本进行干预后从不同角度研究的文献，将其进行合并后，最终共16个随机对照试验1 446例病人纳入研究。详见图1。

图1　随机对照试验meta分析QUOROM声明流程图

2.2纳入研究描述纳入16个随机对照试验中，15项研究的对照组予以冠心病常规治疗(抗血小板凝集药、他汀类，必要时还包括血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类)，其余一项研究对象为高脂血症病人，故对照组仅低脂饮食处理，所有研究的试验组均在对照组基础上加服丹蒌片1.5 g，3次/日。16个随机对照试验中，所有研究均未采用盲法，王师菡2012[17]及唐仁康2013[13]详细描述了随机方法及失访，Jadad评分为3分，为较高质量研究；谭建义2013[20]和陈鹏2013[22]提及随机和失访，Jadad评分为2分，其余12项研究均只提及随机，未描述随机方法和失访，Jadad评分为1分，为较低质量研究。其中3篇涉及药物不良反应描述。详见表1。

表1　纳入研究的特征

2.3纳入研究的评价指标及合并分析

2.3.1纳入研究的评价指标描述选用的评价指标包含心绞痛临床疗效、心电图改善率、总胆固醇水平、低密度脂蛋白水平，在纳入的16个随机对照研究中，13项研究含有心绞痛临床疗效，5项研究包含心电图改善率，5项研究包含总胆固醇水平，4项研究包含低密度脂蛋白。详见表2、表3。

表2　心绞痛有效率及心电图改善率　例(%)

纳入的16项研究均为随机对照试验，且为非小概率事件，故采用相对危险度(RR)进行比较。

表3　总胆固醇及低密度脂蛋白水平变化(±s)　mmol/L

在评价血脂变化时，仅有任得志2014[8]文献中有总胆固醇和低密度脂蛋白的基线值及标准差(Mean基±SD基)、终值及标准差(Mean终±SD终)、差值及标准差(Mean差±SD差)，其余研究仅有基线值及标准差、终值及标准差。为避免因抽样误差导致的各样本基线值差异对研究造成的影响，我们采用差值及标准差(Mean差±SD差)进行分析。为了得到其余4组Mean差±SD差，根据Cochrane系统评价员手册，用公式 计算得到差值，然后用公式计算得到相关系数r，再将相关系数r代入公式 计算得到终值的标准差，最终得到各组的差值及标准差(Mean差±SD差)。

2.3.2合并分析

2.3.2.1心绞痛疗效的Meta分析对13项研究心绞痛疗效的异质性检验，P=0.11>0.10，I2=35%<50%，故认为异质性在可接受范围内，为使结论更为保守，仍采用随机效应模型M-H法分析，结果见图2。由图可知，13项研究合并后的RR=1.25，95%可信区间为，Z=6.04，P<0.000 01，森林图RR的95%可信区间均落在无效竖线右侧，说明治疗组对心绞痛疗效与对照组相比差异有统计学意义，前者的心绞痛有效率是后者的1.25倍。漏斗图见图3，由此可知纳入研究不存在明显发表偏倚。

图2　心绞痛疗效的Meta分析

图3　心绞痛疗效的漏斗图

2．3．2．2心电图改善的meta分析对4项研究心电图改善的异质性检验，P=0．93>0．10，I2=0%<50%，故认为4项研究不存在异质性，为使结论更为保守，仍采用随机效应模型M-H法分析，结果见图4。由图可知，4项研究合并后的RR=1．27，95%可信区间为，Z=3．58，P<0．05，森林图RR的95%可信区间均落在无效竖线右侧，说明治疗组对心电图改善与对照组相比差异有统计学意义，前者的心电图改善率是后者的1．27倍。漏斗图见图5，由此可知纳入研究不存在明显发表偏倚。

图4　心电图改善的Meta分析

图5　心电图改善的漏斗图

2．3．2．3总胆固醇水平变化的meta分析在纳入的5项研究中，孙彦国等[24]的干预与其余4项不同，试验组予以丹蒌片及低脂饮食，对照组予以低脂饮食，故进行亚组分析。另4项研究异质性检验提示存在明显异质性，分析4项研究的干预方法相同，但样本的基线值差异较大，考虑异质性由抽样的样本差异及数据处理造成，为统计学异质性，故采用随机效应模型。合并丹蒌片组vs常规治疗组亚组的WMD=1．04，95%CI为[-0．10，2．19]，Z=1．78，P=0．07，森林图示WMD的95%可信区间跨过无效竖线，差异没有统计学意义。而丹蒌片组vs．低脂饮食组的单项研究显示WMD=1．05，95%CI[0．77，1．33]，Z=7．25，P<0．001，森林图示WMD的95%可信区间完全落在无效竖线右侧。丹蒌片在一定程度上具有降低总胆固醇的作用，但在常规治疗的基础上加用丹蒌片不一定能取得更好的降总胆固醇水平的效果。

图6总胆固醇水平变化的Meta分析

2．3．2．4低密度脂蛋白水平变化的Meta分析合并丹蒌片组vs．常规治疗组亚组的WMD=0．58，95%的CI为[-0．12，1．19]，Z=1．62，P>0．05，森林图示WMD的95%可信区间跨过无效竖线，差异无统计学意义。而丹蒌片组vs．低脂饮食组的单项研究显示WMD=0．98，95% CI为[0．94，1．29]，Z=52．24，P<0．001，森林图示WMD的95%可信区间完全落在无效竖线右侧。丹蒌片在一定程度上具有降低低密度脂蛋白的作用，但在常规治疗的基础上加用丹蒌片不一定能取得更好的降低密度脂蛋白水平的效果。

图7低密度脂蛋白水平变化的Meta分析

2．3．3不良反应共有6项研究[8，13，14，16，18，24]描述了不良反应，其中试验组共出现9例恶心呕吐，6例胃部不适，2例大便偏稀，1例皮疹，对照组出现3例恶心呕吐，1例胃部不适，2例大便偏稀，不良反应均较轻，简单处理后症状可缓解，提示丹蒌片具有较好的安全性。

3讨论

中医将冠心病归为胸痹、心痛范畴，其主要发病因素为痰瘀互结。体内多余代谢产物堆积，是为痰浊，脏腑功能失调为其内因，食膏粱厚味为其外因，肥人多痰为其遗传因素，痰浊具有易聚易行的特点。痰浊致体内有血液停滞，运行不畅，是为血瘀。痰阻则血难行，血凝则痰难化，两者互为因果。痰瘀互结既是动脉粥样硬化的主要病理表现，又是致病因素，贯穿其发生发展的全过程。 丹蒌片源于治疗胸痹心痛的经典名方瓜蒌薤白白酒汤，具有化痰散结、活血化瘀的功效。现代医学研究也显示，丹蒌片中的有效成分具有调脂、降低心肌耗氧量、抗动脉粥样硬化等作用，其机制可能与降低IL-6、TNF-α水平，增加PI3K、p-AKT、胆固醇7α-羟化酶等蛋白水平，改善肠道菌群、清除氧自由基等多途径相关[25-26]。

通过对纳入的16篇随机对照试验进行的meta分析可以看出，在常规治疗的基础上加用丹蒌片，对减少心绞痛的发作和改善心电图有较好的效果，其心绞痛有效率是单独服用他汀的1.25倍，心电图改善率是单独服用他汀的1.27倍。同时，丹蒌片具有一定的降低总胆固醇和低密度脂蛋白的作用，但在常规治疗的基础上加用丹蒌片不一定能取得更好的降总胆固醇和低密度脂蛋白水平的效果。

但是，由于纳入的随机对照试验中多数Jadad评分较低，未描述随机方法及失访情况，从而难以判断其实验设计和结果的合理性。另外，总胆固醇和低密度脂蛋白的评价指标数据均为间接计算而来，这增加了Meta分析的风险，一定程度上使结果的可信度有所降低。所以未来仍需要更多经过严格设计的，更规范的大样本、多中心随机双盲对照试验的直接证据支持，更好地确定其有效性和安全性，同时随着新的研究不断更新系统评价的结果。

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(本文编辑王雅洁)

Danlou Tablets in Treating Coronary Atherosclerotic Heart Disease：A Meta-analysis

Li Wenping，Wu Zonggui

Changzheng Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200003，China

Abstract：ObjectiveIn this study，we evaluated the clinical effect of Danlou tablets in coronary atherosclerotic disease by meta-analysis method．MethodsIn accordance with evidence-based medicine，we searched the following databases： China National Knowledge Infrastructure (CNKI)，China Biology Medicine disc (CBMdisc)，and Wanfang database．A total of 16 articles (1 446 patients) were included in our research．The control group was given routine treatment，and the Danlou group was given Danlou tablets in addition to routine treatment．The clinical outcomes，electrocardiogram (ECG) result，total cholesterol (TC) level，and low-density lipoprotein (LDL) level were chosen as evaluation factors．RevMan5．3 was applied for data processing and statistical analysis．ResultsCompared with the control group，the Danlou group presented an improvement in angina pectoris (RR=1．25 [1．16，1．35]) and ECG (RR=1．27 [1．11，1．44])．And it showed no differences in D-value of TC(WMD=1．04 [-0．10，2．19]) and LDL (WMD=1．04[-0．10 2．19])．ConclusionDanlou tablets with the routine treatment could bring a positive short-term effect in reducing the onset of angina pectoris．However，more rigorously designed studies are needed to verify its effect in reducing TC and LDL levels．

Key words：Danlou tablets；coronary atherosclerotic disease；angina pectoris；blood lipid

通讯作者：吴宗贵，E-mail：wu_zonggui@yeah.net

中图分类号：R541R289

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．03．005

文章编号：1672-1349(2016)03-0241-07

Corresponding Author：Wu Zonggui

(收稿日期：2015-12-22)