轻重链沉积病合并轻链淀粉样变性

李晓梅 曾彩虹

·肾活检·

轻重链沉积病合并轻链淀粉样变性

李晓梅 曾彩虹

中年女性，临床表现为血清肌酐升高，中等量蛋白尿、大量镜下血尿，无高血压，轻度贫血，免疫固定电泳图谱见λ型IgG单克隆免疫球蛋白条带，骨髓细胞学检查浆细胞比例为8%。肾活检示肾小球系膜区轻～中度增宽，肾血管壁刚果红染色阳性，免疫荧光染色IgG及λ轻链呈线状沉积于肾小球毛细血管袢及肾小管基膜，间质血管壁λ轻链阳性，超微结构见肾小球基膜内侧缘、系膜区、肾小管基膜外侧缘细沙样高密度的电子致密物沉积，免疫电镜下见电子致密物IgG、λ轻链染色胶体金颗粒阳性，间质动脉壁淀粉丝分布；皮肤脂肪活检刚果红染色阳性。最终诊断为轻重链沉积病(IgG-λ型)合并AL型系统性淀粉样变性(累及肾脏、皮肤、心脏)。

淀粉样变性 轻重链沉积病 肾活检

病例摘要

病史 49岁女性患者，因“反复心悸、胸闷、头晕伴血清肌酐(SCr)升高6个月”于2016-08-29入院。

患者2016年2月开始出现心悸、胸闷、头晕伴发音困难，于当地医院检查发现SCr升高(具体值及其余结果不详)，服用金水宝等治疗。8月外院复查尿蛋白±～+，隐血+++，尿蛋白定量1.64 g/24h，血清白蛋白(Alb) 32 g/L，SCr 122.0～147.6 μmol/L，血红蛋白(Hb)127 g/L，ANA、A-dsDNA、ENA抗体谱、ANCA、A-GBM抗体均阴性，心电图提示异常Q波，ST-T改变，心脏彩超见左室壁增厚，室壁运动欠协调，室间隔12.6 mm，胸片、消化道、双肾B超(含双肾动脉)均未见异常，予营养心肌治疗。为进一步诊治，收住入院。病程中患者夜尿无增多，无皮疹、关节痛等不适。病后精神食欲欠佳，大便正常，近半年体重下降5kg。既往史、个人史及家族史无特殊。

体格检查 体温36.3 ℃，脉搏111次/min，呼吸20次/min，血压105/65 mmHg，体质量指数(BMI)18.07 kg/m2。发育正常，营养欠佳，神志清楚，舌体不厚，全身浅表淋巴结无肿大，心、肺、腹部未见明显异常。双下肢轻度水肿。肌力正常。

尿液 蛋白定量1.56 g/24h，RBC 709.8/μl，白细胞计数(WBC)41.9/μl。尿α2巨球蛋白4 mg/L(正常值≤2.87 mg/L)，尿C3 10 mg/L(正常值≤2.76 mg/L)，视黄醇结合蛋白(RBP) 29.1 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG) 97.2 U/(g·Cr) [正常值≤17.8 U/(g·cr)]，溶菌酶0.65 mg/L(正常值<0.5 mg/L)。禁饮13h尿渗量680 mOsm/(kg·H2O)。尿液游离轻链κ 183.34 mg/L，λ 91.06 mg/L，κ/λ 2.01，尿本周蛋白阴性。

血常规 Hb 100g/L，RBC 3.36×1012/L，WBC 8.1×109/L，PLT 333×109/L。

血生化 Alb 37.60 g/L，球蛋白36.3 g/L，转氨酶正常，碱性磷酸酶69 U/L，SCr 159.1 μmol/L，尿素氮14.9 mmol/L，尿酸445 μmol/L，总胆固醇9.07 mmol/L，三酰甘油2.19 mmol/L，电解质正常。肌钙蛋白I 0.16 ng/ml，肌钙蛋白T 0.121 ng/ml，N端前脑钠肽3 080.00 pg/ml，B型钠尿肽前体177.80 pg/ml。

免疫学检查 IgG 17.900 g/L，IgA<0.255 g/L，IgM 0.282 g/L，IgE 35.7 IU/ml。类风湿因子、ASO及补体正常。血清游离轻链κ 79.69 mg/L，λ 86.97 mg/L，κ/λ 0.92。免疫固定电泳图谱见λ型IgG单克隆免疫球蛋白条带。传染病四项均阴性。

辅助检查

骨髓 骨髓细胞学检查：浆细胞比例8%；骨活检：“髂前上棘骨髓穿刺组织”，骨髓增生活跃伴少量浆细胞浸润。免疫标记示：CD138(2+),VS38C(灶+),κ(弱+)，λ(3+)，Ki-67约1%+。刚果红染色示阴性。

双肾B超 左肾:98 mm×34 mm×49 mm,右肾:95 mm×44 mm×47 mm，皮质回声增强。肾皮质厚度不清，皮髓界限清楚，双肾轮廓规则，包膜连续完整。

心电图 窦性心律，V1～V4呈QS型， STV1～V3↑略呈弓背型，ST-T改变。

(1)看似不错的“甲胎蛋白”的检验方法，为什么在用来确诊肝癌时，可能性竟然会如此之低？是哪些因素影响了这个确诊率？

心脏超声 室间隔厚度15 mm，LVEF:66%。主动脉顺应性减低，主动脉瓣轻度钙化，左心室舒张功能减低，少量心包积液，轻度二尖瓣反流。

其他 肝胆胰脾超声及胸部CT未见异常。头颅骨、骨盆平片未见明显异常。全身骨显像未见明显异常。

肾活检

光镜 皮质和皮髓肾组织各1条。24个肾小球中10个球性废弃，余肾小球系膜区轻～中度增宽，系膜细胞增生伴基质增多(图1A、B)，毛细血管袢开放好，1处见无肾小管的肾小球，囊壁增厚分层伴囊周纤维化。PASM-Masson：肾小球系膜区偶见嗜复红物。肾小管间质慢性病变中度，多灶性肾小管萎缩、基膜增厚，伴轻度急性病变，小灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，局灶肾小管基膜嗜银减弱，少量红细胞管型。间质较多单个核细胞浸润，小灶性聚集，皮质间质纤维化++，髓质间质纤维化+++。小动脉壁见PAS弱阳性物质(图1A)，小叶间动脉弹力层增厚分层。

肾组织刚果红染色 肾血管壁较多橘红色物质沉积(图1C)，偏振光下具有苹果绿双折光。

图1 A、B：肾小球系膜区轻～中度增宽，小动脉壁见PAS弱阳性物质，肾小管间质慢性病变中度(PAS，×200)；C：肾血管壁刚果红染色阳性，肾小球阴性(刚果红，×200)

免疫荧光 肾小球10个，冰冻切片荧光染色IgG+(图2A)，呈线状沉积于肾小球毛细血管袢及肾小管基膜；IgA、IgM、C3、C1q阴性。冰冻切片荧光染色λ轻链+，少量呈线样沉积于毛细血管袢及肾小管基膜；κ轻链阴性。石蜡切片荧光染色λ轻链++(图2B)，呈线样弥漫分布于肾小球毛细血管袢及肾小管基膜，间质血管壁阳性；κ轻链阴性。

图2 A：冰冻切片荧光染色IgG+，呈线状沉积于肾小管基膜；B：石蜡切片荧光染色λ轻链++，呈线样弥漫分布于毛细血管袢及肾小管基膜(IF,×400)

电镜及免疫电镜 电镜下观察1个肾小球。肾小球系膜区增宽，系膜细胞增生伴基膜样物质增多，节段系膜区见细沙样电子致密物分布。肾小球毛细血管袢开放好，基膜厚约280～360 nm，少数偏薄处约140～260 nm，节段基膜内侧缘见细沙状高电子密度的致密物呈带状分布(图3A)。肾小球足细胞足突节段融合，约30%～40%。肾小管基膜外侧缘见大量细沙状高电子密度的致密物沉积(图3B)。经胶体金标记的IgG及λ轻链染色上述致密物见阳性颗粒分布(图3C、3D)。间质动脉壁见低密度物质分布，高倍镜下见排列紊乱且无分支的细丝样结构，直径约8～12 nm。

图3 A、B：肾小球基膜内侧缘及肾小管基底膜外侧缘见较多细沙状高电子密度的致密物沉积；C：免疫电镜见IgG阳性颗粒分布；D：免疫电镜见λ阳性颗粒分布(EM)

皮肤和脂肪活检 荧光染色κ轻链、λ轻链均未见阳性沉积。刚果红染色真皮层腺体周围间质、脂肪组织小血管壁阳性，偏振光下见苹果绿双折光。

小结:(1)轻重链沉积病(IgG-λ型)；(2)AL型系统性淀粉样变性(λ轻链型)。

讨 论

该患者临床特点包括：(1)中年女性，病史6个月余，疾病主要累及肾脏、血液系统及心脏；(2)肾脏损害表现为SCr升高，中等量蛋白尿、大量镜下血尿；(3)血液系统表现为轻度贫血，免疫固定电泳图谱见λ型IgG单克隆免疫球蛋白条带，血清游离轻链比值正常，骨活检示骨髓增生活跃伴少量浆细胞浸润，骨髓浆细胞比例8%；(4)心脏受累表现为反复心悸、胸闷、头晕，血压偏低，肌钙蛋白升高，心电图提示异常Q波，ST-T改变，心脏彩超见左室壁增厚，室壁运动欠协调，室间隔增厚。患者未达多发性骨髓瘤诊断标准，考虑单克隆免疫球蛋白相关肾损害(MGRS)，如系统性淀粉样变性等疾病。

患者肾活检病理特点如下：肾小球轻～中度系膜增生，伴中度的肾小管基膜增厚，PAS、HE淡染物质仅限于肾血管，肾小球不明显，冰冻和石蜡免疫荧光均提示仅IgG和λ轻链呈线状沉积于肾小球血管袢及肾小管基膜，电镜证实肾小球基膜内侧缘和肾小管基膜外侧缘电子致密物，免疫电镜证实IgG和λ阳性，符合诊断轻重链沉积病(LHCDD)。此外间质血管刚果红阳性且间质血管壁仅λ轻链沉积明显，提示同时存在λ轻链型淀粉样变性，皮肤活检也证实存在淀粉样变性。因此组织学诊断考虑LHCDD合并λ轻链型淀粉样变性。

单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)包括轻链沉积病(LCDD)、重链沉积病(HCDD)和LHCDD，并以后者最罕见，于1990年由Buxbaum等[1]提出。三种MIDD的光镜和电镜病理表现相似，光镜下多数表现为肾小球结节样病变、肾小管基膜增厚，电镜下见细沙样高密度电子致密物沉积于肾小球基膜的内侧缘及肾小管基膜的外侧缘。主要依赖于免疫病理进行鉴别，即分别见相应的单一轻链、重链或单一轻重链呈线样沉积于肾小管基膜及肾小球血管袢。Nasr等[2]对MIDD的研究发现仅有61%的患者光镜表现为肾小球结节样病变，8%的患者表现为轻度系膜增生，本中心对LCDD的研究显示83.3%表现为结节样病变[3]， 16.7%表现为轻度系膜增生，而本中心既往诊断的22例HCDD患者均表现为肾小球结节样病变(未发表资料)。该例患者光镜表现为系膜增生，无结节样病变出现，亦无明显嗜银性减弱，光镜无MIDD的典型结节样病变，此外患者冰冻切片荧光染色λ轻链在肾小管的沉积强度较弱，易被忽视，有文章表明石蜡组织轻链染色较冰冻组织敏感性更高[4]。因此本例患者对石蜡组织再次行轻链荧光染色显示单一λ轻链在肾小球血管袢及肾小管沉积明显增强，高度提示MIDD。超微结构下观察虽然肾小球基膜电子致密物分布并不均匀，但肾小管基膜沉积非常典型，进一步证实了MIDD的诊断，因此病理医师在电镜观察诊断MIDD时应重视肾小管基膜的观察，以免漏诊误诊。综上，结合光镜、荧光和电镜，最终诊为LHCDD。LHCDD以IgG-κ型最为多见(54.8%)，其次为IgG-λ型(25.7%)，临床多表现为肾病范围蛋白尿、肾功能不全及高血压[5]。本例患者为IgG-λ型，临床蛋白尿为中等量蛋白尿，可能与单克隆免疫球蛋白主要沉积于肾小管，肾小球病变较轻相关。

淀粉样变性是指难溶性淀粉样物质在细胞外异常沉积导致的一类疾病，其中AL型淀粉样变性是最常见的系统性淀粉样变性，常继发于浆细胞增生性疾病，但多数患者骨髓浆细胞比例较低(5%～10%)，仅10%～15%的患者浆细胞增生程度重，表现为多发性骨髓瘤[6]。70%的AL型淀粉样变性可累及肾脏，表现为肾病范围的蛋白尿伴/不伴肾功能不全[7]。心脏也是较常受累的器官，并且心脏受累与预后关系最为密切，约65%～75%的患者死于心脏淀粉样变性相关并发症。淀粉样变性的诊断依赖于组织的活检，肾淀粉样变性的淀粉样物质可分布于肾小球系膜区、肾间质、肾小管及间质血管，其中以肾小球受累最为常见，但在5%～10%的患者淀粉样物质主要沉积于间质血管[8]。肾淀粉样变性患者常以大量蛋白尿为主要表现(发生率63%)[9]，本例患者肾脏受累仅局限于间质血管，肾小球病变相对较轻，临床表现为中等量的蛋白尿可能与此有关。但患者血压正常偏低，有反复心悸、胸闷、头晕伴发音困难半年余病史，心电图和心超均证实伴有心脏受累，提示预后不佳。

MIDD与AL型淀粉样变性均为常见的MGRS。本例患者病理形态学观察以LHCDD为主，而淀粉样物质局限于间质血管且为λ型，且皮肤活检证实也存在淀粉样变性，心电图和心超均提示心室增厚，提示淀粉样物质累及心脏。对多发性骨髓瘤伴肾损害患者的分析中，Nasr等[10]的研究显示MIDD的发生率为22%，AL型淀粉样变性的发生率为21%，本中心的研究结果与之相近[11]，其发生率分别为17%和18%。然MIDD与AL型淀粉样变性同时累及肾脏的患者十分罕见，既往文献中8例患者存在肾淀粉样变性合并LCDD[1,12-18]，1例合并HCDD[19]，尚无合并LHCDD的报道，此外1例患者存在肾淀粉样变性合并LCDD及轻链管型肾病[20]。LCDD κ型和λ型轻链均可见，淀粉样物质肾脏分布局限，多累及间质血管，多数患者临床表现为大量蛋白尿及肾功能的迅速下降(表1)。

表1 肾脏单克隆免疫球蛋白沉积病合并轻链淀粉样变性的文献报道

MIDD:单克隆免疫球蛋白沉积病；AMY:淀粉样变性；LCDD:轻链沉积病；HCDD:重链沉积病；LHCDD:轻重链沉积病；LCCN:轻链管型肾病； MM:多发性骨髓瘤；M蛋白:单克隆免疫球蛋白；SPE:蛋白电泳；IFE:免疫固定电泳；GBM:肾小球基膜；TBM:肾小管基膜；Mes:肾小球系膜区；Ves:肾血管

MIDD与AL型淀粉样变性的发病机制目前并不明确。多数研究认为导致MIDD的轻链与淀粉样变性的轻链具有不同的分子结构，分别包含不同的突变序列，破坏了轻链的完整性，加之不同疏水基团及N端的糖基化作用，使其形成非淀粉样的无定形沉积物或是难溶的淀粉纤维。另有研究发现导致淀粉样变性的轻链多为轻链片段，而LCDD多为完整轻链，并且导致淀粉样变性的轻链更能促进二硫化物与之结合从而阻止其被降解[21]。此外，两种轻链亦有不同的病理生理特性。Keeling等[22]分别用AL型淀粉样变性和LCDD患者的轻链孵育系膜细胞，前者转变为巨噬细胞样表形，后者转变为肌成纤维细胞样表形。然而对于合并两种或多种不同疾病的患者，其可能的机制如下[23]:(1)双克隆浆细胞增生，产生两种不同致病轻链；(2)烷化剂或是其他原因，导致致病轻链相关基因发生突变，产生不同的轻链，引起其他相应疾病；(3)非淀粉样的沉积物可能作为淀粉样纤维的前体物质。

小结：MGRS常为单一的肾损害类型，但亦可见两种或两种以上肾损害类型合并存在。本文首次报道了1例轻重链沉积病合并AL型淀粉样变性的患者。该患者临床表现及病理表现既不同于典型的轻重链沉积病，亦不同于典型的淀粉样变性，结合免疫病理及电镜观察最终明确诊断。

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(本文编辑 律 舟 凡 心)

Light-heavy chain deposition disease with light chain amyloidosis

LI Xiaomei,ZENG Caihong

National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China

A 49-year-old woman presented with renal insufficiency,proteinuria，hematuria and serum monoclonal immunoglobulin IgG-λ.Bone marrow aspirate revealed 8% plasma cells．Renal biopsy showed mild to moderate mesangial proliferation with positive Congo red staining in the vessels.Immunoflurerscence indicated linear staining along GBMs,TBMs and mesangium for λ light chains and IgG.Ultrastructral examination showed granular electron dense deposits delineating the outer aspect of the TBMs and the endothelial aspect of the GBMs．The final diagnosis was light-heavy chain deposition disease (IgG-λ) with light chain amyloidosis,with kidney,skin and heart involved．

amyloidosis light-heavy chain deposition disease renal biopsy

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.015

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-10-20