药物联合治疗中重度变应性鼻炎的临床分析

李朝清, 王英歌, 林　昶, 许元腾, 陈国郝

1.福建省平潭县医院 耳鼻咽喉科，平潭　350400;



药物联合治疗中重度变应性鼻炎的临床分析

李朝清1, 王英歌2, 林昶2, 许元腾2, 陈国郝2

1.福建省平潭县医院 耳鼻咽喉科，平潭350400;

关键词:变应性鼻炎； 白三烯受体拮抗剂； 孟鲁司特钠

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病，以鼻痒、喷嚏、鼻分泌亢进、鼻黏膜肿胀等为主要特点。我国针对中心城市人群的初步研究表明,AR的患病率约为11.1%，不同城市之间有所差别[1]。AR患病率有逐渐上升的趋势，尤其在发达国家更为明显。1998—2008年，日本AR的患病率从29.8%上升到39.4%[2]。AR和哮喘已经成为全球健康关注的主要疾病。目前AR的治疗主要根据ARIA(allergic rhinitis and its impact on asthma)指南推荐的方法进行治疗[3-4]。笔者采用孟鲁斯特钠联合其他药物治疗中重度AR，疗效肯定，现报道如下：

1临床资料

1.1对象收集2015年1月—2015年5月于笔者医院门诊确诊的AR患者60例，年龄(37.46±10.23)岁(6～79岁)，按就诊先后顺序分为奇数组(A组)和偶数组(B组)各30例，所有患者均符合2009年修订的《变应性鼻炎诊断和治疗指南》中中重度AR的诊断标准[1]，排除鼻中隔偏曲、急性鼻窦炎、鼻息肉等疾病。A组男性19例，女性11例，年龄(36.13±11.76)岁;B组男性14例，女性16例，年龄(37.35±9.16)岁，2组在性别、年龄等一般情况比较，差别无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1治疗A组以鼻用糖皮质激素(糠酸莫米松)+H1受体阻滞剂(氯雷他定)治疗，鼻用糖皮质激素晨起双侧鼻腔各喷1喷，即100 μg每天1次；<14 岁儿童口服氯雷他定糖浆5 mL，>14岁儿童及成人每晚口服氯雷他定10 mg。B组在A组用药(用法用量同A组)的基础上加服孟鲁司特钠(商品名：顺尔宁)，<14岁儿童每晚口服5 mg，>14岁儿童及成人每晚口服10 mg。治疗周期为4周。

1.2.2疗效评价采用总症状VAS(univisual analogue scale)评分进行评价，患者治疗前后的VAS评分差值作为症状改善程度的评价依据。总症状VAS评分同时可以作为AR严重程度的量化指标：轻度间歇性(3.5，2.4～5.0 cm)；轻度持续性(4.5，3.2～5.6 cm)；中度/重度间歇性(6.7，5.3～7.7 cm)；中度/重度持续性(7.2，6.1～8.2 cm)[6]。

1.3结果A、B组治疗前总症状VAS评分(6.42±1.07)，(6.83±1.45)cm，差别无统计学意义(P>0.05)；治疗后VAS评分分别为(3.34±0.98)，(2.72±0.72)cm，症状的改善程度B组优于A组，差别具有统计学意义(P<0.05)。

2讨论

AR是由IgE介导的Ⅰ型变态反应，它释放的炎性介质主要有组织胺、白三烯、缓激肽等。鼻内糖皮质激素可以阻断AR发生的各个环节，目前认为是治疗AR的一线用药。ARIA指南从2001版到2010版都认为鼻内糖皮质激素是治疗AR最有效的药物，但是鼻内糖皮质激素对白三烯(leukotrienes，LTs)没有直接的抑制作用。LTs是一种慢反应物质，是AR迟发相中重要的炎性介质。它是强有力的前炎性递质,是花生四烯酸(arachidonic acid，AA)经5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LOX)途径代谢产生的一组炎性介质,由白三烯C4(leukotriene C4，LTC4)、白三烯D4(leukotriene D4,LTD4)及白三烯E4(leukotriene E4,LTE4)组成。体外实验表明，它对人体支气管平滑肌的收缩作用较组胺、血小板活化因子强约1 000倍，可刺激黏液分泌，增加血管通透性，促进黏膜水肿形成。LTs还是中性粒细胞的强趋化剂与激活剂，可吸引嗜酸性粒细胞和中性粒细胞向肺内迁移聚集，增加中性粒细胞黏附到血管内皮、脱颗粒和释放溶酶体酶[7-8]。LTs在哮喘时的气道炎症反应过程中起着重要作用。

LTs受体拮抗剂孟鲁司特钠的作用机制主要是与LTs受体选择性结合，竞争性地阻断半胱氨酸LTs(Cys-LTs)的作用，进而阻断器官对LTs的反应；它能抑制肽素生长因子对嗜酸性、嗜碱性粒细胞的促成熟作用，使血液中嗜酸性粒细胞减少[9]，调节AR患者Th1/Th2细胞功能平衡紊乱[10]，从而减轻炎症反应。LTs受体拮抗剂一直以来是治疗哮喘的重要药物，近年来逐渐应用于AR的治疗。AR的阶梯治疗方案中，LTs受体拮抗剂是中重度间歇性及持续性AR可选择的药物。ARIA 2008年指南对成人和儿童(>6岁)季节性AR治疗药物，均推荐LTs受体拮抗剂[3]。ARIA 2010年指南指出：成人和儿童季节性AR、学龄前儿童持续性AR建议应用LTS受体拮抗剂[4]。近来也有不少文献报道LTs受体拮抗剂在AR治疗中的作用[11-12]。组胺是AR中另一种重要炎性介质，抗组胺药可有效缓解鼻痒、喷嚏和流涕等症状,适用于轻度间歇性和持续性AR，与鼻用糖皮质激素联合治疗中重度AR是中华医学会AR诊断和治疗指南推荐的方案。

本研究中，所有患者按总症状VAS评分的量化指标分类均属于中重度AR。鼻内糖皮质激素联合H1受体阻滞剂治疗AR，症状控制较好；而鼻内糖皮质激素联合H1受体阻滞剂及LTs受体拮抗剂三种药物联合治疗的效果优于糖皮质激素联合H1受体阻滞剂组，说明LTs受体拮抗剂在AR治疗中发挥着不可忽视的作用。

鼻塞是AR患者最为困扰的症状，对生活质量影响最为明显。半胱氨酰LTs是AR迟发相中的重要炎性介质，也是引起鼻塞的重要炎性介质。2014年AR日本指南指出，LTs受体拮抗剂孟鲁司特钠对缓解AR引起的鼻塞效果显著，在用药1周时鼻塞缓解，用药4周时效果最为明显[2]。这可能是B组疗效优于A组的重要原因。

笔者也发现，部分AR患者起初对鼻用糖皮质激素的反应良好,经过一段时间后,对皮质激素的反应逐渐降低甚至无效，这种情况可能是出现类固醇抵抗(steroidresistant，SR)。SR型AR为部分AR患者应用糖皮质激素不能有效地缓解症状或者对吸入性糖皮质激素无反应[13],且变应性疾病越严重出现SR的可能越大。而LTs受体拮抗剂对于类固醇抵抗型AR及难治性AR均有作用。糖皮质激素发挥作用有浓度的依赖性，只有达到一定浓度的糖皮质激素才能有效地发挥作用。高浓度的糖皮质激素在组织集聚可能产生不良反应。研究表明，口服LTs受体拮抗剂对AR的疗效与鼻用糖皮质激素具有协同及部分替代的作用[8]，可能降低鼻用糖皮质激素的浓度，从而避免了高浓度糖皮质激素产生的不良反应。LTs受体拮抗剂孟鲁司特钠对AR的治疗有效为糖皮质激素抵抗患者提供了一种选择。

本研究表明,对中重度持续性AR患者，由于可能存在糖皮质激素抵抗，LTs受体拮抗剂联合糖皮质激素及H1受体阻滞剂的疗效优于糖皮质激素联合H1受体阻滞剂。即使对糖皮质激素反应良好的患者，3种药物联合使用可显著改善AR患者的临床症状，提高患者的生活质量，增加患者的治疗信心，症状控制后逐渐减量的降阶梯治疗方案为AR的治疗提供一种新思路，值得推荐。

参考文献：

[1]韩德民,张罗,黄丹.我国11个城市变应性鼻炎自报患病率调查[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2007,42(5)：378-384.

[2]Kimihiro O,Yuichi K,Shigeharu F,etal. Japanese guideline for allergic rhinitis 2014[J].AllergologyInternational,2014,63(3)：357-375.

[3]Bousquet J,Khaltaev N,Cruz A A,etal. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update[J].Allergy,2008,63(86)：8-85.

[4]Brozek J L,Bousquet J,Carlos E,etal. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) guidelines:2010 Revision[J].JallergyClinImmunol,2010,126(3)：467-476.

[5]王学艳,任华丽,石海云,等.变应性鼻炎症状评分及视觉模拟量表适用性比较[J].中国耳鼻咽喉头颈外科杂志,2012,19(11)：609-611.

[6]Bousquet P J,Combescure C,Neukirch F,etal．Visual analog scales can assess the severity of rhinitis graded according to ARIA guidelines[J]．Allergy,2007，62(4)：367-372．

[7]赵斐斐,韩军,孙娟. 变应性鼻炎中白三烯的作用[J]. 内蒙古医学杂志,2007,39(6)：722-725.

[8]罗鸿,陶泽璋,龚树生,等.白三烯研究进展及其在变应性鼻炎中的作用[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2009,23(5):236-240.

[9]Adelsberg J V,Philip G P,Edinoff A J． Montelukas improves symptoms of seasonal auergic rhinjtis over a 4 week treatment period[J].Allergy,2003,58(12):1268-1276.

[10]叶建明,周志军,管建丽．孟鲁司特对变应性鼻炎患者Th1/Th2细胞功能平衡的调节作用[J]. 海峡药学,2010，22(2):96-97.

[11]瞿申红,李添应,陈彦球,等. 白三烯受体拮抗剂和吸入性皮质激素在变应性鼻炎中的应用[J]. 临床耳鼻咽喉科杂志，2005,19(12):557-559.

[12]李秀梅,张达群. 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠治疗过敏性鼻炎的临床观察[J]. 中国医药科学,2012,2(8):30-31.

[12]罗鸿,刘胜武,龚树生. 类固醇抵抗型变应性鼻炎[J]. 国际耳鼻咽喉头颈外科杂志，2007,31(2):90-93.

(编辑:张慧茹)

收稿日期:2015-07-06

作者简介:李朝清(1973-)，男，主治医师通讯作者: 王英歌.Email：wyg10302013@163.com

中图分类号:R322.31; R765.21; R916.3

文献标志码:B

文章编号:1672-4194(2016)01-0060-02

2.福建医科大学 附属第一医院耳鼻咽喉科，福州

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