西罗莫司与依维莫司药物洗脱支架治疗非ST段抬高型急性冠状动脉综合征的疗效比较

张娜娜，魏广和，张韶辉，刘立新，王建军，杨国良，高荣华，戴雯



西罗莫司与依维莫司药物洗脱支架治疗非ST段抬高型急性冠状动脉综合征的疗效比较

张娜娜，魏广和，张韶辉，刘立新，王建军，杨国良，高荣华，戴雯

摘要

目的：比较西罗莫司药物洗脱支架（SES）和依维莫司药物洗脱支架（EES）用于治疗非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者的疗效和安全性。

方法：对2013-09至2014-09在我院诊断为NSTE-ACS的400例患者，根据置入的支架不同分成SES组220例，EES组180例。进行随访1.5年的前瞻性研究分析，比较两组主要心血管不良事件（MACE）发生率。对每例患者进行GRACE评分，并依据分值再进行分层：低危层＜109分，中危层109～140分，高危层＞140分。采用Kaplan-Meier法计算无MACE生存率曲线，用Long-rank 检验分析。绘制受试者工作特征（ROC）曲线，验证GRACE评分对患者1.5年终点事件的发生率的预测价值。

结果：355例患者完成随访，随访率89%，随访时间（16.7±5.7）个月，其中SES组205例，EES组150例；SES组1.5 年MACE发生率16.1%，EES组1.5年MACE发生率18.0%，组间差异无统计学意义（P＞0.05）。根据GRACE评分危险分层分析：高危层SES组累积MACE 发生率高于EES组，差异有统计学意义（48.00% vs 16.00%，P＜0.05）；低危层（9.11% vs 12.86%）、中危层（14.49% vs 28.00%），两组间差异无统计学意义（P均＞0.05）。GRACE评分ROC曲线分析结果：曲线下面积=0.762，95%可信区间：1.026～1.050，P＜0.001。

结论：对于GRACE评分高危层的NSTE-ACS患者置入EES比置入SES更加获益。GRACE评分预测NSTE-ACS远期预后有良好的预测价值。

关键词急性冠状动脉综合征；药物洗脱支架；西罗莫司；依维莫司

作者单位：272000山东省济宁市，济宁医学院（张娜娜）； 济宁医学院附属医院（魏广和、张韶辉、刘立新、王建军、杨国良、高荣华、戴雯）

（Chinese Circulation Journal，2016；31：437.）

随着我国老龄化的加剧，非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）的患病率逐年升高，应用药物洗脱支架行经皮冠状动脉介入治疗术（PCI） 因其创伤小、治疗效果显著，近几年被广泛用于临床治疗中。目前最普遍使用的药物洗脱支架主要是西罗莫司洗脱支架（SES）和依维莫司洗脱支架（EES），有些研究结果表明EES在支架内血栓形成率、或非致死性再次心肌梗死、或靶病变血运重建等方面优于SES［1-3］，也有一些研究认为两者的疗效和安全性无明显差别［4，5］，并且EES在我国于2009-10才正式上市，因其在国内上市时间短，针对中国人群应用EES的临床研究较少。因此尚缺乏EES在国人中广泛应用的循证医学证据。鉴于上述问题，我们初步探讨了两种药物洗脱支架在NSTE-ACS治疗中的疗效和安全性差异。

1 对象与方法

1.1 研究对象

随访研究2013-09至2014-09来我院就诊临床诊断为NSTE-ACS的患者400例，所有患者均行冠状动脉造影检查并成功置入SES或EES。其中，EES采用雅培公司依维莫司药物洗脱冠状动脉支架；SES采用易生科技（北京）有限公司的爱立药物洗脱冠状动脉支架。剔除同时置入EES与SES的病例以及失随访的患者。入选标准：（1）年龄在18岁以上；（2）经冠状动脉造影显示未经干预的原位病变；（3）临床症状和实验室检查、心电图表现等符合NSTE-ACS诊断。排除标准：（1）既往PCI或冠状动脉旁路移植术（CABG）史；（2）置入支架为非SES或EES；（3）患有严重肝肾功能不全、心脏瓣膜病、心力衰竭终末期、严重心律失常的患者。所有受试者均签署知情同意书，并经过我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

所有入选病例介入治疗前至少口服阿司匹林（100 mg，1次/d）和氯吡格雷（75 mg，1次/d）3天以上或顿服阿司匹林300 mg和氯吡格雷300～600 mg。均在入院后行PCI，术中根据冠状动脉造影结果确定处理一处或同时处理多处狭窄程度≥75%的病变；常规经桡动脉行冠状动脉造影及常规方法行支架置入术；随机置入SES或EES。术后6 h继续皮下注射低分子量肝素4 000～6 000 U，2次/d，持续1周。术后阿司匹林100 mg/d长期口服，氯吡格雷75 mg/d口服18个月。根据病情和术者决定患者住院期间是否应用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂及低分子肝素治疗。其他冠心病二级预防药物按照美国心脏病学会（ACC） /美国心脏协会（AHA）制定的冠心病治疗指南执行。

1.3 分组

所有入选患者根据置入支架类型不同分为SES组（n=220）和EES组（n=180）。其次，根据患者年龄、心率、收缩压、肌酐、心功能Killip分级、是否有已知心脏事件、心肌酶标志物、心电图ST段变化等指标进行GRACE评分［6］计算。因多项研究表明［7-10］，GRACE评分可以有效地对冠心病患者进行危险分层和预后判断，评分分值越高，危险性越大，预后越差。我们根据GRACE评分，将入选患者再分为三层［11］，低危层＜109分，中危层109～140分，高危层＞140分。

1.4 随访

通过门诊或电话随访18个月（其中电话随访1 次/周，心内科专家门诊1次/3个月），记录患者一般情况与主要心血管不良事件（MACE）的发生，MACE包括：心原性死亡（若死因不确定，亦认为心原性死亡）、非致死性心肌梗死、再发心绞痛、靶病变血运重建、心功能Killp分级增加1级以上。随访中，如患者有典型胸痛症状或缺血证据，立即行冠状动脉造影或冠状动脉计算机断层摄影术检查。术后阿司匹林100 mg/d长期口服，氯吡格雷75 mg/d口服18个月，常规加用他汀类调脂药物，并监测血脂，调整降脂药剂量，尽量使低密度脂蛋白降至3.36 mmol/L（正常值2～3.36 mmol/L）以下。并发原发性高血压、糖尿病的患者均常规服用降血压或降血糖药物治疗。研究起始时间为患者PCI，研究终点为患者支架术后发生MACE。

1.5 变量定义

NSTE-ACS：包括不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死，两者都有典型心绞痛症状，根据心肌损伤标志物（肌钙蛋白、肌红蛋白、肌酸激酶同工酶）的测定，心肌损伤标志物升高的为非ST段抬高型心肌梗死，反之则为不稳定性心绞痛。心原性死亡：由于冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌缺血、心功能不全导致的患者心跳停止先于其他功能的丧失而死亡，排除非心原性死亡患者，如肾功能不全、呼吸衰竭、脑血管疾病等导致的死亡。非致死性再次心肌梗死：支架置入成功后，再次出现典型心绞痛症状，并伴有血清心肌酶活性增高及进行性心电图变化。再发心绞痛：支架置入术后患者心绞痛症状一度缓解，ST段或T波逐渐恢复正常，但术后24 h至1.5年期间患者再次出现心绞痛症状伴ST段、T波进一步缺血改变。靶病变血运重建：支架术后原罪犯血管狭窄率＞50%（在支架或支架近端、远端5 mm边缘）需行CABG 或PCI。

1.6 统计学处理

使用SPSS17.0软件进行分析。连续变量以均数±标准差表示，采用独立样本t检验；对于等级资料、非正态分布的资料，采用秩和检验。不连续变量用计数和相关百分数表示，用Pearson Chisquare检验或Fisher P检验。采用Kaplan-Meier法计算无MACE生存率曲线，用Long-rank 检验分析。绘制受试者工作特征（ROC）曲线，并计算曲线下面积，验证GRACE评分对NSTE-ACS危险分层和预后判断价值，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线特征（表1）

本研究入选患者400例，最终355例患者完成随访，失访45例，随访率89%，随访时间（16.7±5.7）个月。其中SES组205例，EES组150例。两组患者的基线特征差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1　两组患者基线特征（±s）

表1　两组患者基线特征（±s）

注：SES：西罗莫司药物洗脱支架；EES：依维莫司药物洗脱支架。1 mmHg=0.133 kPa

项目　SES组 （n=205）EES组 （n=150）P值男［例 （%）］133 （64.90）　106 （70.70）　0.251年龄 （岁）　60.95±9.97　61.23±11.34 0.805心率 （次/min）　72.26±10.98　73.01±12.43 0.546收缩压 （mmHg）　138.06±22.83 133.67±21.26 0.066舒张压 （mmHg）　82.30±12.11　80.91±12.61 0.294心功能Killip分级［例 （%）］0.067 I级　172 （83.90）　93 （62.00）II级　27 （13.20）　55 （36.67）III级　6 （2.90）　2 （1.33）吸烟［例 （%）］105 （51.20）　91 （60.70）　0.077糖尿病［例 （%）］54 （26.30）　53 （35.30）　0.068冠心病类型不稳定性心绞痛［例 （%）］171 （83.40）　116 （77.30）　0.150 非ST段抬高型心肌梗死［例 （%）］34 （16.60）　34 （22.70）　0.150肌酐 （μmol/L）　60.26±14.74　61.95±18.39 0.338 B型利钠肽 （pg/ml）　88.33±66.49　78.64±78.52 0.210左心室射血分数 （%）　56.61±6.07　56.85±4.48　0.693甘油三酯 （mmol/L）　1.14±0.81　1.00±0.59　0.057低密度脂蛋白胆固醇 （mmol/L）　2.52±0.35　2.51±0.23　0.779血红蛋白 （g/L）　136.79±10.72 135.71±11.72 0.370支架位置［例 （%）］0.547前降支　120 （58.50）　83 （55.30）回旋支　33 （16.10）　15 （10.00）右冠状动脉　150 （73.20）　96 （64.00）支架直径 （mm）　3.20±0.49　3.22±0.47　0.722支架长度 （mm）　20.54±6.52　21.79±7.57　0.098 GRACE 评分［例 （%）］0.123 ＜109分　111 （54.10）　70 （46.70）109～140分　69 （33.70）　50 （33.30）＞140分　25 （12.20）　30 （20.00）

2.2 SES和EES治疗效果的比较（表2）

SES组和EES组支架置入术后1.5年MACE发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2　两组支架置入术后1.5年MACE发生率的比较［例（%）］

2.3GRACE评分分析

GRACE评分ROC曲线（图1）：曲线下面积=0.762，95% 可信区间：1.026～1.050，P＜0.001。Kaplan-Meier曲线：根据GRACE评分高低分为低危层（n=181）、中危层（n=119）、高危层（n=55），三层的累积MACE发生率分别为11.05%、20.17% 及29.09%，层间差异有统计学意义（P＜0.05）。分别比较不同GRACE评分危险分层两组间支架置入术后累积MACE发生率，结果高危层SES组累积MACE 发生率高于EES组（48.00% vs 16.00%），差异有统计学意义（P＜0.05）；低危层（9.11% vs 12.86%）、中危层（14.49% vs 28.00%），两组间差异无统计学意义（P均＞0.05），见图2。

图1　GRACE评分受试者工作特征（ROC） 曲线

图2　不同GRACE评分危险分层两组间MACE发生率Kaplan-Meier曲线

3 讨论

随着社会经济的发展和医疗技术的进步，近年来，药物洗脱支架（DES）已经成为治疗冠心病的主要手段之一。第一代DES包括：SES和紫杉醇DES （PES），多项大型临床研究结果表明，这两种支架均在冠心病介入治疗领域取得了巨大的成功，两者显著降低了支架术后再狭窄的发生率，并正逐步取代普通金属裸支架（BMS）［12］。第一代DES在我国已使用十余年，然而，统计资料显示再狭窄发生率仍有5%～8%，且其通过钙化、扭曲冠状动脉病变能力较差，在长病变时再狭窄率更高。

多项研究证明GRACE 评分可以有效的预测冠心病的预后，对冠心病患者病情的危险分层具有一定的意义［13］。本研究根据GRACE评分高低分为低危、中危、高危三层的累积MACE 发生率分别为11.05%、20.17% 及29.09%，层间差异有统计学意义。将GRACE评分进行ROC曲线分析提示，GRACE评分预测患者远期发生MACE方面有良好的预测价值。

本研究结果显示，未行危险分层前，SES组和EES组在NSTE-ACS的治疗中疗效和安全性无明显差异。进一步行GRACE评分危险分层分析发现：GRACE评分高危层中EES组术后的累积MACE发生率低于SES组（P＜0.05）。GRACE评分低危、中危层SES组和EES组的累积MACE发生率差异无统计学意义（P均＞0.05）。 西罗莫司是一种免疫抑制剂，它能阻断T淋巴细胞的增殖，使细胞分裂受阻于G1期而不能进入S期，抑制新生内膜的过度增生［14，15］，但SES在减少支架内再狭窄的同时，也导致了支架放置部位血管再内皮化延迟，使得支架内晚期血栓形成的危险升高。依维莫司是西罗莫司类似物，有效地用于预防器官移植排斥反应，具有更好的水溶性和稳定性。EES是新型的二代DES，与第一代相比，EES钴钛合金的支架载体设计更为轻巧，支架的厚度明显降低，只有81 μm，而SES厚度为141 μm，而且支架内涂含有依维莫司的高分子聚合物，具有更良好的优点［16-18］。有研究显示，EES治疗冠状动脉长病变的效果显著，而且具有较高的安全性［19］。但EES的昂贵，给患者和医疗机构带来了沉重的经济负担，而SES相对低一些的价格有助于减轻这方面的压力。据此，我们认为在GRACE评分高危层的NSTE-ACS患者中置入EES比置入SES更获益。

本研究结果还显示，GRACE评分对NSTE-ACS患者远期发生MACE方面有良好的预测价值，利用GRACE评分对患者进行危险分层将有利于指导制定不同的诊疗方案。GRACE评分低、中危层SES组与EES组术后累积MACE发生率差异无统计学意义，二者均可选择；但在GRACE评分高危层，EES组术后累积MACE发生率低于SES组，因此在GRACE评分高危层建议选择EES。但是我们的研究也存在一些局限性：首先，出于经济原因、或是考虑患者年龄、一般情况的影响，选择二次造影的患者有限，导致靶血管再次血运重建的患者存在一定的失访，而再发心绞痛和非致死性心肌梗死的数量相对增加；其次，近些年提倡抗血小板药物和降脂药物的应用可以有效地降低患者术后MACE的发生，抗血小板药物抵抗的患者发生MACE的可能性更大，患者的依从性、合并症等因素，也可能造成统计结果偏倚。最后，该研究为单中心研究，观察的病例数有限，随访时间较短。显然，由于种种局限性，我们的研究结论尚不能简单地推广到临床，这还需要更大规模、多中心的研究来验证。

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（编辑：王宝茹）

Comparison of Sirolimus and Everolimus Drug-eluting Stents for Treating the Patients With Non ST-elevation Acute Coronary Syndrome

ZHANG Na-na，WEI Guang-he，ZHANG Shao-hui，LIU Li-xin，WANG Jian-jun，YANG Guo-liang，GAO Rong-hua，DAI Wen.
Jining Medical College，Jining （272000），Shandong，China

Abstract

Objective：To compare the efficacy and safety of sirolimus-eluting stent （SES） and everolimus-eluting stent （EES） for treating the patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome （NSTE-ACS）.

Methods：A total of 400 NSTE-ACS patients treated in Jining Medical College Hospital from 2013-09 to 2014-09 were studied.According to different stents，the patients were divided into 2 groups：SES group，n=220 and EES group，n=180.A prospective follow-up study was conducted for 1.5 years to compare the incidence rate of major adverse cardiovascular events （MACE）.The patients were further stratified by GRACE scores as Low risk group （score＜109），Medium risk group （score 109-140） and High risk group （score＞140）.MACE free survival was studied by Kaplan-Meier curve and analyzed by Long-rank test，predictive value of GRACE for 1.5 year MACE incidence rate was examined.

Results：There were 355/400 （89%） patients completed （16.7 ± 5.7） months of follow-up study including 205 in SESgroup and 150 in EES group.MACE occurrence rates were similar between SES group and EES group （16.10% vs 18.0%），P＞0.05.By GRACE score stratification，MACE rates in High risk SES group were higher than High risk EES group （48.00% vs 16.00%），P＜0.05； while they were similar between Medium risk groups （14.49% vs 28.00%） and Low risk groups （9.11% vs 12.86%），all P＞0.05.ROC curve indicated that the predictive value of GRACE score for 1.5 year MACE incidence was for AUC=0.762，95% CI （1.026-1.050），P＜0.001.

Conclusion：Implanting of EES would be more beneficial for NSTE-ACS patients with high GRACE risk； GRACE score has the better predictive value for their long-term prognosis.

Key wordsAcute coronary syndrome； Drug eluting stents； Sirolimus； Everolimus

基金项目：济宁市医药卫生科技项目（2013jnnk22）

作者简介：张娜娜住院医师硕士研究生主要从事心血管介入方向研究Email：851972247@qq.com通讯作者：魏广和Email：weiguanghe@medail.com.cn

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）05-0437-05

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.005

Corresponding Author：WEI Guang-he，Email：weiguanghe@medail.com.cn

收稿日期：（2015-10-29）