酰腈化合物的合成和应用

叶素斌，徐宏烈，林婷婷，刘志滨（浙江普洛医药科技有限公司，浙江　东阳322118）



酰腈化合物的合成和应用

叶素斌，徐宏烈，林婷婷，刘志滨*
（浙江普洛医药科技有限公司，浙江东阳322118）

摘要：分别介绍了以酰卤和金属氰化物、K4[Fe(CN)6]和芳酰卤、α-溴-苯乙腈、炔醛为原料的四种酰腈化合物的合成方法，以及酰腈化合物在有机合成中的应用。

关键词：酰腈；合成；应用

修回日期：2015-08-24

酰腈化合物的分子结构特点是羰基连着氰基，两种功能基团都能够参与反应，其应用也十分广泛。S.Hünig等[1]发表的“酰腈化学”综述中提到：“早在1882年就首次报导了酰腈，直至1956年文献都未见过酰腈化学的综述”。近年来，该类化合物的重要性不断增加，新的合成方法效果显著，例如已经应用到杂环化合物的结构上（除草剂），进一步调查研究，我们认为是值得做的。时至今日又过去了30多年，酰腈化学的发展更为迅速，相关的应用更为广泛，有趣的新成果不断出现，令人鼓舞，适时归纳和总结是有益的。

1　酰腈化合物的合成

1.1酰卤与金属氰化物反应

酰卤有芳烃的、取代芳烃的或脂肪烃（烷烃、烯烃）类的，以酰氯或酰溴为主。氰源有金属氰化物，例如氰化钾（KCN）、氰化钠（NaCN）、氰化亚铜（CuCN）、氰化亚铊（TlCN）、氰化三丁基锡（Bu3SnCN）等；非金属氰化物，例如氰化四乙基铵（Et4NCN）等；再配合适当的催化剂或助剂以及溶剂在一定的温度下反应就可以制得相应的酰腈化合物。S.Hünig等[1]作了如下归纳，见表1。

表1　酰卤与金属氰化物的反应

另外，羧酸酐与无水氢氰酸（HCN）或碱金属氰化物在50℃～250℃也可制得酰腈。羧酸酐还可以与三甲基氰硅烷（Me3SiCN）在催化剂（如Zn Cl2，AlCl3，NaCN，Et3N）存在下，以溶剂稀释于50℃～250℃反应可获得高收率酰腈。

1.2无毒亚铁氰化钾作为氰源与芳酰卤反应

李政等[2]用无毒亚铁氰化钾（K4[Fe（CN）6]）作为氰源代替剧毒的碱金属氰化物及碘化银-聚乙二醇-400-碘化钾（AgI-PEG400-KI）作为催化体系，分别采用取代的苯甲酰氯、2-呋喃酰氯及2-噻吩酰氯作底物，在室温下用DMF作溶剂，反应8～10 h，获得芳酰腈化合物，收率为60%～89%，反应如下所示：

催化量的AgI能提高反应收率，Ag+离子能促进K4[Fe（CN）6]释放出（CN）-离子，PEG400作为相转移催化剂能够与K4[Fe(CN)6]形成稳定的络合物（（K-PEG400）+及（Fe-PEG400）2+），释放出可供利用的(CN)-离子。KI能改进AgI的溶解性，提高I-离子在溶液中的浓度，并且作为一个好的离去基团能有效地与苯甲酰氯交换Cl-离子，促进亲核取代反应的进行。采用非质子极性溶剂DMF使反应收率获得最佳化。

当苯环上有吸电子或给电子取代基时，上述反应条件仍然适宜。由TLC和GC分析显示几乎无二聚物产生。杂环芳酰氯（2-呋喃酰氯、2-噻吩酰氯）同样获得好结果。

1.3硝酸羟腈酯中间体转化为酰腈[3]

硝酸有机酯应用广泛，例如制造炸药、火箭燃料，以及护理心脏药物等。其中硝基有建议为拟卤化物，其α-氢易消去，如此硝酸烷基酯就转变为羰基化合物。当采用α-溴代芳基乙腈与硝酸银反应，一个平稳的过渡就可获得高收率的芳酰腈，反应过程如下：

化合物1可用芳乙腈与NBS反应制得，当1 与AgNO3进行亲核取代反应生成AgBr和硝酸羟腈酯中间体2，后者有一定的稳定性，当消去亚硝酸时获得产物酰腈3。在相同的反应条件下，芳环上有给电子取代基时（如MeO-，Me-）仍可获得好收率，而吸电子基团在间位时（如m-Br，m-MeOC （O）-）其原料反应不完，并无中间体2存在。酰腈最佳合成示例如下：

1（196.0 mg，1 mmol）和AgNO3（220.8 mg，1.3 mmol）混合于乙腈（10 mL）中，在N2下加热至50℃，5 h，冷却过滤，滤液真空浓缩，再加入己烷或CH2Cl2搅拌过滤，并将滤液真空浓缩，获得无色固体，即反应的粗品，用己烷于-78℃重结晶，得纯品3（103.9 mg，收率78%）白色固体，3的1HNMR，IR和GC-MS数据与可信的相对应标样一致。

1.4α,β-不饱和酰腈的合成[4]

将有机功能团正常反应性能颠倒为多样性的新反应，称该发现为极反转（umplung），由此就扩大了新键形成以及功能团转换的机遇。将炔醛进行立体有择氧化还原氰化制得α,β-不饱和酰腈化合物是采用三乙胺（TEA）作为Lewis碱和Brönsted碱的双重催化作用，三甲基氰硅烷（Me3SiCN或TMSCN）作为氰源，二者成为炔醛极反转中间体的有效试剂，该亲核中间体能够被等摩尔量的乙醇所质子化，有效地促进转化为α,β-不饱和酰腈。炔醛的催化氧化还原氰化反应如下：

反应条件：炔醛（1）（0.4 mmol），TMSCN （0.48 mmol），碱催化剂（0.12 mmol），添加剂（0.4 mmol），THF（0.4 mol/L），室温，在N2下，用石英填料过滤样品后，1HNMR谱内标测定。

合理的催化循环机理

1的氧化还原氰化反应机理是以三乙胺（TEA）作为Lewis碱催化醛的三甲基氰硅烷（TMSCN）化开始的，生成酰腈的三甲基硅烷醚（I）；三乙胺又作为Brönsted碱脱质子化酸式醛质子（II）进行H-迁移，形成α-三甲基硅氧丙二烯氰化物（III），该丙二烯中间体水解，借助三乙胺进行结构互变异构为α,β-不饱和酰腈2。

2　酰腈化合物的应用

2.1α-氨基酮的合成[5]

α-氨基酮是有多种用途的双官能团化合物，它们在有机合成中具有广泛的应用范围，例如作为含氮杂环的结构单元。酰腈转变为α-氨基酮的例子是研究Stephen还原（SnCl2/HCl）芳酰腈1转变为相应的α-氨基苯乙酮2（又称为芳酰甲胺）的：

在室温下，将无水SnCl2（28.0 g，0.15 mol）加到用干燥HCl（g）饱和的无水乙醚（100 mL）反应容器内，同时置于冰水浴中冷却，在搅拌下滴加0.1 mol的芳酰腈，混合反应3 h后过滤，将固体物悬浮在含盐酸5 mL的500 mL水中，再通入H2S（g）使其饱和，过滤除去硫化锡，滤液置于旋转蒸发器中脱去水，收集残留的芳酰甲胺盐酸盐，用丙酮-乙醚纯化结晶。

在脂肪族酰腈中，类似的转变也是可行的，例如：

3-甲酰腈丙酸甲酯1在锌/乙酸中，当有过量的乙酸酐存在时，是彻底还原的，以高收率获得结晶化合物5-氨基-4-氧代-戊酸盐酸盐，总收率60%。

而苯甲酰腈的锌还原不能获得相应的氨基酮，唯一产物是低收率（30%）的苯甲醛的羟腈[5]。

2.2酰腈的还原性偶合[6]

烷基膦试剂如三甲基膦（PMe3）或三丁基膦（PBu3）在中等反应条件下，可促进酰腈还原性偶合获得高收率的取代羟腈：

典型反应工艺：将芳酰腈1（0.5 mmol）与PMe3（0.5 mL，0.5 mmol，THF 1.0 mol/L）于反应瓶内搅拌混合6 h，然后将反应溶液在减压下浓缩，残留物用闪蒸色谱法于硅胶上纯化（洗脱液：乙酸乙酯/石油醚=1/20）获得纯品羟腈2。

对于酰腈还原性偶合似乎合理的机理如下所示，酰腈1多半是活化的，由膦化物或亚膦酸酯形成的中间体A或A’，与其对应的中间体B 或B’是平衡的；就以A或A’的按以下步骤亲核进攻，获得中间体C，紧接着从PMe3或PBu3发生一个H转移到与CN基团相连的碳上，获得产物羟腈，以及相应的膦氧化物，是以环境的潮湿逐渐完成反应时而产生HCN。氢的转移仅仅是在R’或R’’为烷基时才发生，驱动力使平衡朝着形成最终产物的方向运行。当PR3’为P（OBu）3在中间体C中时，反应不能得到最终产物，将逆向返回中间体A和A’或B和B’反应性中间体。另外，所生成的HCN要被0.5当量膦化物或亚膦酸酯于反应期间所猝灭，此为使用50 mol% PMe3和50 mol% P（OBu）3之原由。该反应性偶合的关键在于烷基膦的促进。

2.3β-酮酯的合成[7]

酰腈作为亲电子试剂与α-卤代酯在铟（In）参与下的一个典型的Reformatsky反应如下：

酰腈1与溴代乙酸乙酯2在In及超声波存在时反应生成β-酮酯3。因为In介入，溶剂的选择至关重要，结果THF是对于反应时间和收率最为稳定的溶剂。声波辐射能加速反应，是由于空化作用，使金属铟表面活化，易与酰腈偶合而获得β-酮酯。当酰腈：金属铟：溴乙酸乙酯=1∶1.5∶2时，获得收率为最佳。

典型工艺如下：将In（176 mg，1.5 mmol）加到溴乙酸乙酯2（334 g，2.0 mmol）的THF（3 mL）溶液中，在室温下搅拌30 min，加入苯甲酰腈1 （131 mg，1.0 mmol）的THF（1 mL）溶液，在超声波处理下，于室温反应2 h，经TLC测试，待反应完成，将反应物倒入水中，用乙醚提取，合并有机层，硅胶柱层析纯化（己烷:乙酸乙酯=6∶1）得苯甲酰基乙酸乙酯3（169 mg），收率88%。

2.4掩蔽酰腈试剂的应用[8]

掩蔽酰腈（masked acyl cyanide）（MAC）试剂用作对映选择性Michael反应，加成到取代烯酮上，显示为有效的极反转合成子，反应是采用手性方形酰胺催化的，获得高收率加成产物（90%～ 99%）以及极佳的对应选择性（85%～98%）。所谓的掩蔽酰腈（MAC）实际上是羟基丙二腈受到有效的极反转合成子的保护。即MAC试剂与α-烯酮用碱处理生成等价的亲核酰基负离子，可与各种亲电单元结构反应，发生脱MAC生成中间状态的酰腈，就此与醇或胺等拦截生成相应的羧酸、酯或酰胺。

图经由MAC试剂加成为1,4-二羰基化合物

表2　方形酰胺催化的MAC加成反应底物类型a

通常范围广泛的烯酮都能获得较高的收率及对映选择性，很显然TBS-MAC试剂4对于对映选择性Michael反应是有效的，4与2比较起来显示出低的反应性，要完成反应就要较长的反应时间和较高的温度，才能提供类似的对映选择性。当烯酮β-位具备缺电子的芳基，将获得极好的结果（项目2～3）。而对甲氧基苯基烯酮1d就要较高反应温度及以降低对映选择性为条件（项目4）。Michael加成采用萘烯酮1e及各种杂芳烃取代的烯酮（项目5～9）均为有效。共轭烯酮1j的β-位选择性反应以好收率和对映选择性（项目10）形成加成物。相关的取代二烯酮1k提供的加成产物的对映选择性有了明显降低，与其降低的反应性相一致（项目11）。值得注意的是烯酮1l含一个游离酚（项目12），说明底物中的酸性氢键，对于供电子基团具耐受性。还有含苯并三氮唑的烯酮1m（项目13）也成功使用。

MAC试剂与具伯烷基取代的烯酮进行反应能够很好地进行，接近定量收率及高对映选择性的加成物（项目14～16）。对于较大空间位阻的环己基-烯酮1q（项目17）需要在室温进行反应，仍然能获得89% ee的产物。而环丙烷基-烯酮1r（项目18）具更强的反应性，以极好的收率和选择性获得加成物。MOM-MAC试剂与三氟甲基取代的烯酮1s的Michael反应能很好地进行，可以获得含三氟甲基基团的手性单元。

3　结论

综合以上方法，酰卤可以通过和金属氰化物或亚铁氰化钾反应生成相应的酰腈。也可以选用α-溴-苯乙腈、炔醛为原料制备相应的酰腈。选择合适的酰腈化合物合成方法，从收率、环保等方面考虑，对工业生产有重大意义。

参考文献：

[1] Siegfried H，Rainer S. The chemistry of acyl cyanides[J]. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.，1982，21：36-49.

[2] Li Z, Shi S Y, Yang J Y. AgI-PEG400-KI catalyzed environmentally benign synthesis of aroyl cyanides using potassium hexacyanoferrate (11) as the cyanating agent[J]. Synlett, 2006, 15:2495-2497.

[3] Takuya S, Masashi S, Kiyoharu N. A new convenient synthesis of aroyl cyanides via the formation of cyanohydrin nitrate intermediates[J]. Tetrahedron Letters, 2008,49:5070-5072.

[4] Hyang H C, Young H S. Min S J, et al.α,β- Unsaturated acyl cyanide synthesis via trimethylamine catalyzed redox cyanation [J]. Tetrahedron Letters，2001，52:2312-2315.

[5] Andreas P，Saeed A. Synthesis of α-amino ketones via se lective reduction of acyl cyanides[J]. Tetrahedron Letters, 1984, 25(28):2977-2980.

[6] Zhang W，Shi M. Alkyl phosphines promoted reductive coupling of acyl cyanides: formation o-acyl cyanohydrins [J]. Tetrahedron，2006，62:8715-8719.

[7] Young S P. Facile synthesis of β-ketoesters by indium-mediated reaction of acyl-cyanides with ethyl bromoacetate under ultrasonication[J]. Bull. Korean Chem. Soc.，2005, 26 （6）:878-879.

[8] Yang K S, Nibbs A E, Türkmen Y E, et al. Squaramidecatalyzed Enontioselective Michael Addition of Masked A-cyl cyanides to Substituted Enones [J]. J. Am. Chem. Soc., 2013, 135: 16050-16053.

Synthetic Method and Application of Acyl Cyanides Compound

YE Su-bin, XU Hong-lie, LIN Ting-ting, LIU Zhi-bin
（Zhejiang Apeloa Medical Technology Co., Ltd., Dongyang，Zhejiang 322118，China）

Abstract：Four different methods to the synthesis of acyl cyanides were introduced and their application in organic synthesis were discussed. Acyl cyanides can be synthesized by the addition of acyl halide and metal cyanide directly. Metal cyanide can be replaced by potassium ferrocyanide, which can react with aromatic acyl halide to generate acyl cyanides. Another two methods are using alpha-bromo-benzylacetonitrile and ethynylaldehyde as starting materials.

Keywords:acyl cyanide；synthetic method；application

文章编号：1006-4184（2016）2-0023-05

作者简介：叶素斌（1977-），女，浙江绍兴人，工程师，本科，主要从事有机合成研究。

*通讯作者：刘志滨。E-mail: studydeep586@163.com。