TACE治疗原发性肝癌对肝功能的影响及相关因素的研究

王 甦，黄一枫，刘 佳，周年兰

扬州大学临床医学院 苏北人民医院消化内科，江苏 扬州 225001

TACE治疗原发性肝癌对肝功能的影响及相关因素的研究

王 甦，黄一枫，刘 佳，周年兰

扬州大学临床医学院 苏北人民医院消化内科，江苏 扬州 225001

目的 探讨TACE治疗原发性肝癌患者对肝功能的影响及相关因素。方法 收集120例原发性肝癌患者，观察TACE治疗前后对肝功能的影响，同时观察影响肝功能的相关因素。结果 (1)TACE治疗后3 d、1周复查肝功能ALT、AST、TBIL、DBIL较术前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。术后3 d肝功能与术后1周比较，ALT、AST下降、ALB上升、PT时间缩短，差异有统计学意义(P<0.05)；1个月后复查肝功能，与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05)；(2)TACE治疗次数对肝功能的影响：TACE 1次48例，TACE 2次45例，TACE≥3次27例，三组比较差异有统计学意义(P<0.05)。(3)合并门脉癌栓患者，TACE治疗后肝功能损伤发生率影响：有门脉癌栓31例，无门脉癌栓89例，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。(4)TACE治疗患者中 HBeAg阳性36例；HBeAg阴性59例，HBeAg阳性者肝功能损伤发生率增高，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。(5)TACE治疗患者中，HBV DNA低滴度58例、中高滴度38例，两组肝功能损伤发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。(6)Child-Pugh B级患者，HBV DNA低滴度与中高滴度肝功能损害发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 原发性肝癌TACE治疗后3～7 d，肝功能损伤较重，随着时间的延长，肝功能逐渐好转。TACE次数、门脉癌栓、Child-Pugh分级、HBV感染是TACE治疗原发性肝癌肝功能损伤相关因素。

原发性肝癌；TACE；肝功能；门静脉癌栓；Child-Pugh分级；HBV DNA

目前肝动脉灌注化疗栓塞术 (TACE) 是治疗中、晚期原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者的主要手段，其在抑制肿瘤生长、延长患者生存期等方面取得了明显疗效[1-2]。但TACE在取得疗效时是否对肝功能造成损伤以及对肝功能影响的相关因素研究较少。为此，本研究拟从TACE次数、门脉癌栓、HBV感染、HBV DNA滴度、Child-Pugh分级等方面，探讨TACE治疗中晚期HCC患者对肝功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012年9月-2013年6月苏北人民医院行TACE治疗的HCC患者120例，男98例，女22 例，男女比例4.45∶1，年龄 33～79 岁，中位年龄52岁。治疗前无门静脉癌栓89例，有门静脉癌栓31例；行1次TACE治疗者48例，2次TACE治疗者45例，3次及以上者27例；HBsAg阳性患者95例，HBeAg阳性患者36例，Child-Pugh A级患者86例，Child-Pugh B 级患者34例；HBV DNA低滴度58例，HBV DNA中滴度28例，高滴度10例，由于高滴度病例数较少，进行研究时将中高滴度合并，共38例。全部病例诊断均符合2011年版原发性肝癌诊疗规范[3]。 HCC的诊断标准：具有两种典型影像学(包括CT、MRI和超声检查)HCC表现，病灶>2cm，或一项典型影像学表现，同时伴血清甲胎蛋白(AFP)>400 ng/ml，或肝穿刺活检病理诊断为HCC[3]。病例纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)无外科手术指征；(3)肝功能不低于Child-Pugh B级；(4)凝血功能无异常。排除标准：(1)肝功能Child-Pugh C级；(2)在TACE后行RFA或者外科手术治疗；(3)不能耐受介入手术者。

1.2 TACE治疗方法 采用 Seldinger 法经皮股动脉穿刺，在DSA 引导下置入 5F 动脉导管，导管经股动脉插管到腹腔动脉，在DSA下评价肝肿瘤的动脉血供情况，将导管超选至肿瘤所在的供血动脉。先灌注化疗药物顺铂，然后经导管注入含有比柔吡星(10～40 mg)碘油乳剂及明胶海绵颗粒等栓塞剂，拔出导管、导管鞘，穿刺点加压包扎、制动。术后常规以“甘草酸甘类”等保肝治疗3～7 d。TACE治疗间隔时间为4～12周，HCC患者120例共治疗219次，人均治疗1.8次。

1.3 检测方法

1.3.1 标本采集与处理：患者TACE治疗前、治疗后第3天、第7天、第30天分别抽取患者空腹静脉血约3 ml，室温静置20～30 min，待血液自然凝固，3 000 r/min 离心10 min，收集血清，保存于-20 ℃冰箱。肝功能采用全自动生化仪Dxc 800TB检测。

1.3.2 HBV血清标志物：采用化学发光法，试剂盒由北京四环生物工程公司提供。

1.3.3 HBV DNA定量检测：用定量PCR 检测HBV DNA,由深圳生物工程股份有限公司提供HBV PCR 荧光定量检测试剂盒, HBV DNA 含量<1.0×103copies/ml判读为阴性。HBV DNA滴度<1.0×105copies/ml为低滴度；1.0×105copies/ml≤HBV DNA滴度<1.0×107copies/ml为中滴度；HBV DNA滴度≥1.0×107copies/ml为高滴度。

1.3.4 肝功能损害评价：ALT是反映肝细胞损害的最敏感指标之一，故将ALT升高超过正常上限(40 U/L)或 TACE治疗后ALT值较TACE术前升高1倍以上，并大于正常上限以上定义为肝功能损害。

1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0软件包进行统计学分析，对TACE治疗前后肝功能各项指标的变化采用配对样本t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TACE治疗对肝功能影响 HCC患者TACE治疗后3 d、1周复查，肝功能ALT、AST、TBIL、DBIL 升高，与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，术后3 d肝功能与术后1周比，ALT、AST下降、ALB上升、PT时间缩短，两者相比差异有统计学意义(P<0.05)，说明1周时肝功能已有所好转；术后予以常规保肝治疗，1个月后复查肝功能，与治疗前比较，ALT、AST、TBIL、血清白蛋白(ALB)、凝血酶原时间(PT)差异均无统计学意义(P>0.05)，说明TACE治疗后，患者可出现肝功能损伤，3 d肝功能损伤较重，1周后开始好转，1个月后基本恢复治疗前水平(见表1)。

指标ALT(U/L)AST(U/L)DBIL(μmol/L)TBIL(μmol/L)ALB(g/L)PT(s)治疗前41．44±27．7951．22±33．167．66±10．5421．24±16．7139．45±5．9814．15±1．05术后3d86．33±95．05a97．85±128．24a10．61±12．89a28．18±20．93a34．7±6．76a15．59±1．19a术后1周60．39±46．30bc58．98±43．19bc10．79±11．68bc26．90±20．47bc35．47±6．28bc14．87±1．87bc术后30d45．47±40．19d60．43±85．91d11．95±36．83d25．31±44．75d38．08±7．56d14．25±1．16d

注：与治疗前比较，aP<0.05；与治疗前比较，bP<0.05；与术后3 d比较，cP<0.05；与治疗前比较，dP>0.05。

2.2 HCC患者TACE治疗后，TACE次数、门脉癌栓、HBV DNA及Child-Pugh分级对肝功能的影响 本组资料显示：TACE 1次，TACE 2次，TACE≥3次，肝功能损伤发生率逐渐升高，差异有统计学意义(P<0.05)。同样，有门脉癌栓患者较无门脉癌栓患者，更易发生肝功能损伤，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。本组患者中，HBsAg阳性率79.17%(95例)，其中HBeAg阳性率37.89%(36例)，HBeAg阴性率62.11%(59例)，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。提示HBsAg阳性患者中，HBeAg阳性者肝功能损伤发生率升高。病毒滴度的关系：HBV DNA低滴度58例、中高滴度38例，两组间肝功能损伤发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。说明术前HBV DNA滴度对肝功能有影响，即HBV DNA滴度越高，肝功能损伤发生比率越高。Child-Pugh A级患者占71.67%(86例)，Child-Pugh B 级患者占28.33%(34例)，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 TACE治疗患者TACE次数、门脉癌栓、HBV DNA及Child-Pugh分级对肝功能的影响

Tab 2 Effect of TACE times, portal vein tumor embollus, HBV DNA and Child-Pugh grading for liver function in HCC after TACE treatment

肝功能变化TACE次数1次2次≥3次门脉癌栓有无HBVDNA低滴度中高滴度HBeAg阳性阴性Child⁃Pugh分级A级B级有1520172029151820203715无3325101160432016394919χ2值8．9809．7034．7074．3020．012P值<0．05<0．05<0．05<0．05>0．05

2.3 Child-Pugh分级联合HBV DNA滴度与肝功能关系 Child-Pugh A级患者低滴度40例、中高滴度23例，两组肝功能损伤发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。Child-Pugh B级患者共34例，Child-Pugh B HBV DNA低滴度18例、中高滴度15例，两组肝功能损伤发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表3 不同Child-Pugh分级联合HBV DNA滴度观察TACE治疗HCC患者肝功能变化

Tab 3 Liver function changes of Child-Pugh combined with HBV DNA drops in HCC patients after TACE treatment

肝功能变化Child⁃PughA级HBVDNA低滴度中高滴度Child⁃PughB级HBVDNA低滴度中高滴度有108510无3015135 χ2值0．6854．97 P值>0．05<0．05

3 讨论

本研究观察TACE治疗后3 d、7 d及1个月后肝功能的变化，结果显示肝功能ALT、AST、DBIL、TBIL术后3 d、7 d均升高，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；术后3 d肝功能与术后7 d相比，ALT、AST下降，ALB上升、PT时间缩短，两组相比差异有统计学意义(P<0.05)；1个月后ALT、AST、TBIL、ALB、PT与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。提示术后3 d肝功能损害较重，1周后仍显示肝功能损害，但已有所好转；1个月后基本达到术前水平。表明TACE治疗后，可短暂引起肝功能损害，并逐渐好转。其肝功能损害发生机制[1，4]可能为TACE治疗肿瘤的同时引起非肿瘤组织缺血缺氧，以及缺血后再灌注损伤，引起氧自由基介导的肝细胞损伤；大剂量的化疗药物灌注入肝脏中，难以避免部分化疗药物进入癌变组织旁的非癌区，对正常肝细胞造成杀伤。但近年来由于微导管的使用，TACE对肝功能的损伤已明显减轻。Caturelli等[5]研究发现TACE治疗后肝功能损伤可在2～3周内恢复，不会导致明显的长期肝功能恶化。同时研究显示，化疗引起的机体对肝炎病毒的免疫抑制作用减弱，病毒复制数增加[6]。HCC患者往往合并慢性肝炎或肝硬化，使病毒活跃，导致肝功能损害。

研究显示TACE 1次、TACE 2次、TACE≥3次，三组比较差异有统计学意义(P<0.05)，表明TACE治疗次数越多，肝功能损伤发生率越高。研究表明HCC患者常在肝硬化基础上发生,多数经历肝炎-肝硬化-肝癌三步，因而HCC患者肝脏储备功能下降；加上肝脏再生能力差及营养障碍均可导致TACE术后出现严重肝功能失代偿。TACE术后可引起或加重肝硬化[7]，TACE后化疗药物会促使转化生长因子β1(TGF-β1)、PDGF、IGF等细胞因子增加，促进胶原纤维形成,导致或加重肝硬化[8]，进一步损害肝功能；多次TACE后肝脏储备功能下降及促肝纤维化物质的大量生成，是肝功能下降原因之一。因此，在临床治疗中，在控制肿瘤的基础上尽量减少TACE次数，掌握好治疗时间间隔。当肿瘤控制不满意、TACE治疗频繁时须注意加强对患者保肝治疗。

门静脉癌栓是HCC常见的并发症，本研究中有门静脉癌栓占51.67%，无门静脉癌栓占48.33%，两组比较差异有统计学意义。表明门静脉癌栓也是引起TACE后肝功能异常的原因。TACE后肝脏供血显著减少，导致肝脏发生缺血缺氧性损伤。有研究发现有门脉主干或左右支癌栓患者TACE后肝功能损伤特点为: 有癌栓患者TACE后肝功能恢复较慢，虽然经过护肝治疗，需4周左右肝功能才能明显恢复，短时间内难以达到术前水平[9-10]。 因此，行TACE治疗前了解患者门脉癌栓位置，同时行TACE后需密切观察肝功能变化。

HCC患者往往合并乙肝感染，本研究中HBsAg阳性患者中，HBeAg阳性者肝功能损伤发生率升高：HBsAg阳性率79.17%；HBeAg阳性率37.89%，两组比较差异有统计学意义。HBV DNA低滴度58例、中高滴度38例，两组比较差异有统计学意义，表明HBV DNA滴度越高，肝功能损伤发生率越高。Lao等[11]报道，对172例患有乙肝的HCC患者行TACE治疗，有14.5%的患者术后发生乙肝病毒复制，术后1～3个月复查肝功能，发现病毒发生复制组、病毒水平保持不变组及病毒水平下降组分别有12.1%、5.9%和4.7%的患者发生肝功能明显异常。本研究Child-Pugh A级与Child-Pugh B级患者行TACE治疗后肝功能变化差异无统计学意义，但Child-Pugh B级患者合并高HBV DNA滴度HCC患者在接受TACE治疗后，肝功能损伤程度明显，损伤比例较高：Child-Pugh A级患者占71.67%，Child-Pugh B 级患者占28.33%，行TACE治疗后，两组肝功能变化比较差异有统计学意义。Child-Pugh A级患者低滴度40例、中高滴度23例，两组比较差异无统计学意义。Child-Pugh B级患者共34例，Child-Pugh B级HBV DNA低滴度18例、中高滴度15例，两组比较差异有统计学意义。原因可能与Child-Pugh B级患者接受TACE后，肝脏储备功能差，化疗药物对肝脏损伤损伤和乙肝病毒大量复制等有关，同时也有相关研究发现高病毒滴度是HCC预后不良的独立预测因素[12-13]，因此，HCC合并乙肝感染时，应行抗病毒治疗。

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(责任编辑：王全楚)

Effect of TACE for liver function in hepatocellular carcinoma and related factors

WANG Su, HUANG Yifeng, LIU Jia, ZHOU Nianlan

Department of Gastroenterology, Subei People’s Hospital, Clinical Medicine of Yangzhou University, Yangzhou 225001, China

Objective To study the effect of TACE for liver function in hepatocellular carcinoma and related factors. Methods One hundred and twenty hepatocellular carcinoma patients who

TACE treatment were collected. The effect of TACE for liver function was observed before and after treatment, and the related factors were analyzed.Results(1) ALT, AST, TBIL, DBIL after 3 days and one week TACE treatment were higher than the pre-operation (P<0.05). Compared with one week TACE treatment, ALT, AST were decreased, ALB was increased, PT was shorted after 3 days TACE treatment (P<0.05). There was no difference in the liver function indexes between pre-operation and after one month (P>0.05); (2) TACE 1 time accounted for 40% (48 cases), TACE 2 times accounted for 37.5% (45 cases), TACE≥3 times accounted for 22.5% (27 cases), there was significant difference among three groups (P<0.05). (3) Patients with portal vein tumor thrombus accounted for 51.67% (31 cases), patients without portal cancerous thrombus accounted for 48.33% (89 cases), there was significant difference in the liver function indexes between two groups (P<0.05). (4) The positive rate of HBeAg was 37.89% (36 cases), HBeAg negative rate was 62.11% (59 cases), there was significant difference in liver injury rate between two groups (P<0.05). (5) Low titer of HBV DNA was 58 cases, middle and high titer of HBV DNA was 38 cases, there was significant difference in liver injury rate between two groups (P<0.05). (6) In 34 cases of Child-Pugh B level patients, low titer of HBV DNA was 15 cases, middle and high titer of HBV DNA was 18 cases, there was significant difference in liver injury rate between two groups (P<0.05).Conclusion TACE can cause liver function injury, within three to seven days after TACE, but with the extension of time, the liver function is gradually improving. Times of TACE, portal vein tumor thrombus, Child-Pugh classification and HBV infection are related factors of liver function injury after TACE.

Hepatocellular carcinoma; TACE; Liver function; Child-Pugh classification; HBV DNA

王甦，医学博士，副教授，硕士研究生导师，研究方向：原发性肝癌的发病机理与治疗。E-mail：wangs@yzu.edu.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.08.011

R735.7

A

1006-5709(2016)08-0881-04

2016-03-13