重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效观察

陈凤李全福金高娃张浩洋

作者单位：017000 鄂尔多斯1内蒙古鄂尔多斯市中心医院肿瘤内科；510000 广州2中山大学公共卫生学院

临床经验

重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效观察

陈凤1李全福1金高娃1张浩洋2

作者单位：017000 鄂尔多斯1内蒙古鄂尔多斯市中心医院肿瘤内科；510000 广州2中山大学公共卫生学院

目的 观察重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cance，NSCLC）恶性胸腔积液的疗效和不良反应。方法 将60例NSCLC合并恶性胸腔积液患者，按随机数字表法分为治疗组（重组人血管内皮抑制素45mg+顺铂40mg/m2）30例和对照组（顺铂40mg/m2）30例，胸腔灌注治疗，每周1次，共3次。观察疗效、生活质量改善状况及药物不良反应。结果 治疗组胸腔积液治疗有效率（73.3%）明显高于对照组（43.3%），差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组生活质量改善状况（76.7%）明显优于对照组（50.0%），差异有统计学意义（P<0.05）；两组均未出现Ⅲ级以上不良反应，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗NSCLC合并恶性胸腔积液安全、有效。

肺肿瘤；重组人血管内皮抑制素；顺铂；恶性胸腔积液；灌注治疗；疗效；安全性；生活质量

恶性胸腔积液是晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）常见症状之一，积液快速增多可导致肺脏受压，易并发肺不张和反复感染，严重影响心肺功能，降低患者的生活质量。积极治疗恶性胸腔积液对改善患者的生活质量具有重要意义。目前胸腔内注射药物是其主要的治疗手段，包括顺铂、奈达铂、白介素-2、博来霉素等都具有一定疗效［1，2］。我科自2014年1月至2015年12月采用重组人血管内皮抑制素注射液联合顺铂治疗NSCLC恶性胸腔积液，取得满意的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月至2015年12月在我院住院治疗的NSCLC合并恶性胸腔积液患者60例，按随机数字表法分为治疗组（重组人血管内皮抑制素+顺铂联合治疗）30例和对照组（顺铂治疗）30例。两组患者性别、年龄、病理类型差异无统计学意义（见表1）。所有患者均经病理确诊为NSCLC，胸腔积液检查发现恶性肿瘤细胞；预计生存期≥2个月，治疗前经B超证实有中等量及以上胸腔积液，近1个月未接受胸腔灌注治疗，KPS评分≥60分，入院后血常规、肝肾功能、电解质、心电图等常规检查均无异常，无用药禁忌证。

表1 两组患者一般临床资料比较（n）

1.2 治疗方法

所有患者均在B超引导下行胸腔穿刺留置中心静脉导管，置管后调整引流速度，记录引流量。治疗组经中心静脉导管注入地塞米松10 mg+顺铂40 mg/m2+生理盐水40mL，序贯重组人血管内皮抑制素注射液45mg＋生理盐水50mL；对照组注入地塞米松10mg+顺铂40 mg/m2+生理盐水40 mL。用药后嘱患者2 h内每15～20 min变换体位，以利药物与胸腔充分接触。胸腔化疗每周1次，共3次。所有患者均完成治疗，4周后进行疗效评价。

1.3 疗效评价

根据WHO疗效评价标准分为完全缓解（CR）：胸腔积液消失，症状缓解并至少维持4周以上；部分缓解（PR）：胸腔积液显著减少达50%以上，症状缓解并维持4周以上；稳定（SD）：胸腔积液减少不足50%，症状部分缓解；无效（PD）：胸腔积液无减少或增加。有效率（RR）为CR＋PR。生活质量评分参照KPS评分，治疗后KPS评分增加≥10分为生活质量改善，减少≥10分为生活质量下降，增加或减少＜10分为稳定。不良反应按WHO标准分为0～Ⅳ级。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析。组间比较行秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组胸腔积液的疗效比较

所有患者均顺利完成3次胸腔灌注治疗并通过B超评定疗效，结果治疗组有效率为73.3%，对照组为43.3%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组胸腔积液的疗效比较（n）

2.2 两组生活质量改善状况比较

两组患者咳嗽、咳痰、胸闷、气短、呼吸困难等症状较治疗前明显改善。其中治疗组生活质量改善23例（76.7%），对照组为15例（50.0%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组生活质量KPS评分比较（n）

2.3 两组不良反应比较

两组患者治疗耐受性良好，均未出现Ⅲ级及以上不良反应，主要表现为食欲不振、恶心、呕吐等消化道反应及Ⅰ～Ⅱ级骨髓抑制，血常规检查提示白细胞、中性粒细胞和血小板减少，经对症处理后恢复，两组患者不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。两组患者均未出现明显肾功能损伤，治疗组发生轻度肝功能不全2例，对照组3例，经保肝治疗后恢复。治疗组出现2例心悸不适，心电图较基线水平无明显改变，未予特殊治疗，患者自行缓解。

表4 两组不良反应比较（n）

3 讨论

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤［3］，其中NSCLC占80%以上。恶性胸腔积液是晚期肺癌的常见并发症，一旦出现预后极差，患者平均生存期小于6个月［4］。目前恶性胸腔积液主要治疗手段包括全身化疗、手术治疗、局部胸腔穿刺置管反复引流、胸腔内局部注药、胸膜固定术等。临床中，恶性胸腔积液治疗首选胸腔穿刺置管后局部注药，通过直接杀灭肿瘤细胞、促进浆膜间皮细胞纤维化，阻止积液渗出，从而达到控制恶性胸腔积液的目的。

恶性胸腔积液形成的机制主要为：肿瘤侵犯胸膜，肿瘤细胞分泌或释放蛋白因子，癌栓脱落引起肺栓塞、放疗后肺纤维化、纵隔淋巴结肿大、肿瘤自身因素等原因导致淋巴、血液回流受阻，毛细血管壁通透增加，恶性肿瘤消耗所致营养不良性低蛋白血症，引起漏出性胸腔积液；另一重要因素则为病变胸膜血管内皮生长因子（VEGF）分泌明显增加［5］。研究表明肿瘤细胞分泌VEGF、金属基质蛋白酶等细胞因子，一方面增加了毛细血管网的通透性，另一方面促进肿瘤新生血管形成，增加毛细血管网的渗透面积，两者的共同作用导致血管通透性增加［6］。美国哈佛大学医学院Judah Folkman教授于1972年最早提出了著名的“肿瘤生长和转移依赖血管形成”的理论［7］。基于上述理论，抑制内皮细胞增殖，可抑制肿瘤新生血管的形成，从而促使肿瘤细胞进入休眠状态，达到抑制肿瘤生长的目的。

重组人血管内皮抑制素是一类国产创新药物，具有抗瘤谱广、毒性低等优点，国内较多小样本研究均显示采用重组人血管内皮抑制素联合顺铂方案灌注治疗NSCLC合并恶性胸腔积液具有较好的疗效［8，9］。其主要作用机制为：⑴特异地作用于新生血管的内皮细胞，抑制迁移，诱导凋亡；⑵调节肿瘤细胞表面VEGF的表达水平及蛋白水解酶活性，多靶点发挥抗血管生成作用；⑶减少bcl-2等抗凋亡蛋白，抑制内皮细胞增殖，对抗新生血管形成和增加血管通透性。顺铂属细胞周期非特异性药物，作用于DNA复制过程，对细胞膜结构也有破坏作用，可抑制癌细胞复制，目前已经广泛应用于抗肿瘤治疗。地塞米松为肾上腺皮质激素类药物，能够降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减轻和防止组织液渗出。有研究表明重组人血管内皮抑制素单药疗效与顺铂单药相似，均不能较好地控制恶性胸腔积液［10］。本研究显示，重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗胸腔积液有效率为73.3%，生活质量改善率为76.7%，明显优于单用顺铂，与部分研究结果一致［11］。推测重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗恶性胸腔积液具有协同作用。其作用机制可能与重组人血管内皮抑制素促进肿瘤血管正常化、降低肿瘤组织间压力、提高氧含量、改善细胞毒药物在肿瘤内渗透和分布等有关。本研究结果提示，两组患者治疗总体耐受性良好，均未出现Ⅲ级及以上不良反应，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。表明重组人血管内皮抑制素与化疗药物联合应用具有良好的耐受性和安全性。值得注意的是，重组人血管内皮抑制素具有一定的心脏毒性，本研究中出现2例心悸不适，心电图较基线水平无明显改变，不排除与重组人血管内皮抑制素的副反应相关。因此有心脏疾病史的患者，应注意监测其心脏毒性。

综上所述，重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗NSCLC恶性胸腔积液，在控制恶性胸腔积液的同时亦能改善患者的生活质量，是一种安全、有效的治疗手段。

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［8］ 刘欣，王丽萍.重组人血管内皮抑制素联合顺铂腔内化疗治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液临床观察［J］.肿瘤基础与临床，2012，25（3）：233-235.

［9］ 徐杰，齐大亮，李绪斌，等.重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效观察［J］.中国肿瘤临床，2014，41（24）：1573-1576.

［10］段春霞，梁晓光，张志强.恩度联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效分析［J］.包头医学院学报，2015，31（2）：45-46.

［11］涂建仁，黄淑娟，王美.重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗晚期非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床疗效［J］.实用癌症杂志，2014，29（12）：1592-1594.

［2016-06-23收稿］［2016-07-28修回］［编辑 江德吉］

R734.2

A

1674-5671（2016）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.04.10

吴阶平医学基金会临床科研专项基金资助项目（编号：320.6750.15181）

金高娃。E-mail：JingaowaNK@163.com