动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者栓塞术后脑损害与铁蛋白表达的相关性研究*

陕西省咸阳市中心医院神经外科(咸阳 712000)

谢江涛　苏永永　吴鹏昌　王世峰　姜海涛△　宋锦宁△▲



·临床研究·

动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者栓塞术后脑损害与铁蛋白表达的相关性研究*

陕西省咸阳市中心医院神经外科(咸阳 712000)

谢江涛苏永永吴鹏昌王世峰姜海涛△宋锦宁△▲

摘要目的：探讨颅内动脉瘤患者介入栓塞术后血清铁蛋白变化与脑损害及其预后的关系。方法：对32例动脉瘤介入栓塞治疗的患者，于入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d抽血检测血清铁蛋白含量。入院时NIHSS评分评估患者神经功能缺损情况，发病后60 d随访通过MRS评分评估患者神经功能恢复情况。结果：轻度脑损害、中度脑损害及重度脑损害3组间血清铁蛋白水平均上升，但轻度脑损害组入院1 d时血清铁蛋白水平与健康人群比较差异无统计学意义(P>0.05)，其余时间点差异均有统计学意义(P<0.05)。重度脑损害组各时间点血清铁蛋白水平均高于中度脑损害及轻度脑损害组，中度脑损害组高于轻度脑损害组，差异均有统计学意义(P<0.05)。重度脑损害血清铁蛋白水平在第7天达高峰水平明显高于中度脑损害及轻度脑损害组，差异有统计学意义(P<0.05)。预后不良组各时间点血清铁蛋白水平均高于预后良好组，但入院1 d时差异无统计学意义(P>0.05)，其余差异均有统计学意义(P<0.05)。结论：颅内动脉瘤患者栓塞术后血清铁蛋白水平均升高，神经功能缺损及脑损害程度越重，血清铁蛋白表达水平越高。提示血清铁蛋白水平可作为预测动脉瘤栓塞术后患者脑损害及预后的一种指标。

主题词动脉瘤蛛网膜下腔出血放射学，介入性 脑损伤铁蛋白类

动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血(SAH)是一种常见的脑血管病，具有高病死率、高致残率，即使动脉瘤成功处理，仍有部分患者终身遗留神经功能障碍。其主要原因一方面是蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起严重的脑组织缺血导致神经功能缺损，另一方面是血液中炎性介质及毒性物质产生的脑损害作用。对于动脉瘤介入栓塞治疗的患者更是术后患者致死、致残的主要原因[1]。近年来已有部分学者认为蛛网膜下腔出血后铁超载也可能是促发并加重脑损害的一个重要因素[2]。本文旨在探讨动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者血清铁蛋白变化与脑损害及其预后的相关性，为临床中早期评估预后提供理论依据。

对象与方法

1对象选择2012年9月至2014年9月两院收治的32例动脉瘤介入栓塞治疗的患者。除外因颅内血肿明显需开颅手术的及严重合并症患者，入选患者均经CT证实为蛛网膜下腔出血。入院后1～2 d之内行全脑血管造影确诊为颅内动脉瘤，并于入院3 d之内行动脉瘤介入栓塞治疗。其中男18例，女14例，年龄43～65岁，平均年龄53.6±3.9岁。Hunt-Hess分级：I～Ⅱ级15例，Ⅲ级11例，Ⅳ级6例。CT-Fisher分级：1级5例，2级9例，3级15例，4级3例。

2方法①入院时通过美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS评分)评估患者神经功能缺损及脑损害情况(0～33分)。发病后60 d随访通过改良Rankin评分(MRS评分)评估患者神经功能恢复及预后情况，0～2分为预后良好组，3～6分为预后不良组。②32例动脉瘤介入栓塞治疗患者分别于入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d检测血清铁蛋白含量。血清铁蛋白检查采用电化学发光法，空腹抽取2～3 ml静脉血，离心3500 r/min，7 min。取上清液置于雅培电化学发光仪(型号：I2000)，按1∶50对样本进行稀释，加入雅培公司生产的配套铁蛋白检测试剂，约20 min后读取数据，单位为ng/ml。另外抽取200例健康人群静脉血检测血清铁蛋白作为参考值。

结果

1NIHSS评分及MRS评分情况轻度脑损害10例(NIHSS评分0～13分，31.25%)，中度脑损害16例(NIHSS评分14～21分，50%)，重度脑损害6例(NIHSS评分22～33分，18.75%)。并于发病后60 d通过改良Rankin评分(MRS评分)评估患者神经功能恢复情况，预后良好组 23 例(MRS评分0～2分，71.88%)，预后不良组 9 例(MRS评分3～6分，28.12%)，其中死亡2例，其中1例为动脉瘤部位再次出血，1例为中枢性呼吸循环衰竭。

2血清铁蛋白水平与动脉瘤栓塞术后脑损害的关系轻度脑损害、中度脑损害及重度脑损害3组患者，与入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d血清铁蛋白动态变化结果见表1，并与健康人群血清铁蛋白(109.9±23.3 ng/ml)比较。3组间入院后血清铁蛋白水平均上升，但轻度脑损害组入院1 d时血清铁蛋白水平(115.3±11.5 ng/ml)与健康人群比较差异无统计学意义(P>0.05)，其余时间点比较差异均有统计学意义(P<0.05)。各组间重度脑损害组入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d血清铁蛋白水平均高于中度脑损害及轻度脑损害组，差异有统计学意义(P<0.05)。中度脑损害组入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d血清铁蛋白水平均高于轻度脑损害组，差异有统计学意义(P<0.05)。其中重度脑损害血清铁蛋白水平在第7天达高峰水平(309.3±41.5 ng/ml)，明显高于中度脑损害(201.1±21.1ng/ml)及轻度脑损害组(159.7±21.5 ng/ml)差异有统计学意义(P<0.05)。

表1　不同程度脑损害与血清铁蛋白的表达水平±s，ng/ml)

3血清铁蛋白表达水平与预后的关系发病后60 d随访通过改良Rankin评分(MRS评分)将患者分为预后良好组及预后不良组，将两组患者入院1d、3 d、7 d、14 d、21 d血清铁蛋白动态变化结果见表2，并与健康人群血清铁蛋白(109.9±23.3 ng/ml)比较。预后良好组与预后不良组入院后血清铁蛋白水平均高于健康人群(P<0.05)，预后不良组入院1 d时差异无统计学意义(P>0.05)，其余时间点差异均有统计学意义(P<0.05)。预后不良组血清铁蛋白水平在第7天达高峰水平(311.5±31.4ng/ml)，明显高于预后良好组(193.5±19.3 ng/ml)，差异有统计学意义(P<0.05)。预后不良组血清铁蛋白水平21 d时有所下降(171.5±21.7 ng/ml)，但仍高于预后良好组(137.5±23.9 ng/ml)，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2　预后良好组及预后不良组的血清铁蛋白表达水平±s，ng/ml)

讨论

本研究针对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者介入栓塞术后血清铁蛋白变化与脑损害及其预后相关性进行研究，之前已有研究者在脑出血患者中研究血清铁蛋白与预后关系，并提出高血清铁蛋白含量提示预后较差，血清铁蛋白是影响患者预后的独立危险因素[3]。血清铁蛋白是否与动脉瘤介入栓塞术后的脑损害相关目前仍不明确。本研究选择测定血清铁蛋白作为指示机体铁负荷的指标，原因是血清铁蛋白在一段时间内较为恒定，而其他相关指标如总铁蛋白结合率、转铁蛋白浓度、血清铁浓度等，每天都会发生变化容易产生误差[4]。有研究指出血清铁蛋白与脑脊液中铁蛋白呈正相关[5]，提示血清铁蛋白可以近似估计颅内铁及铁蛋白含量。

动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血后血清铁蛋白增高的机制可能为，出血后红细胞破坏铁离子增多，出血灶周围聚集了大量的巨噬细胞、单核细胞，能够吞噬铁离子合成铁蛋白，然后随着细胞的破坏溢出。由于血脑屏障通透性增加，增多的铁蛋白等大分子物质透过血脑屏障从组织液进入血液，引起血清铁蛋白增高[6]。而血清铁蛋白第 3天开始快速上升，这与血红蛋白裂解释放出铁离子的时间一致。蛛网膜下腔出血后血清铁蛋白发生显著变化，这说明铁蛋白参与了一系列病理生理过程。

颅内出血后大量红细胞受到破坏，就会导致铁超载，大量铁离子超出了机体承受能力，从而打破了铁的平衡机制。在缺血、缺氧、pH 值下降等病理条件下，铁蛋白中三价铁还原为二价释放出贮存铁，并通过 Fenton 反应产生毒性更强的羟自由基(OH-)，使机体内蛋白、脂质和 DNA 结构受到损伤，细胞膜通透性增强，同时再灌注不足可引起自由基链式反应，从而改变了血脑屏障的通透性，细胞内环境发生紊乱，最终导致细胞坏死、凋亡[7-8]。血清铁蛋白造成神经损伤的机制尚需进一步探讨，但血清铁蛋白的增高的确会神经损伤加重，血清铁蛋白含量越高，说明红细胞破坏释放的铁离子越多，其产生的神经功能缺损也就越严重[9]。血清铁蛋白能够反应神经功能缺损的程度，可以作为一个参考指标评估预后。

本研究发现颅内动脉瘤患者栓塞术后血清铁蛋白水平均升高，神经功能缺损及脑损害程度越重，血清铁蛋白表达水平越高。预后不同的两组患者间，血清铁蛋白水平越高者预后越差。铁蛋白与动脉瘤介入栓塞术后脑损害具有密切相关性，预后不良组的神经损伤更加严重，提示血清铁蛋白水平可作为预测患者脑损害及预后的一种指标。因此蛛网膜下腔出血后铁超载的神经损伤作用是明确的，血清铁蛋白含量的变化能较为敏感的反应铁的变化，从而提示铁的超载，铁蛋白含量越高，提示蛛网膜下腔出血患者预后越差。

有研究发现铁螯合剂能够减轻脑卒中后神经功能损伤，这为以后的治疗提供了线索。铁螯合剂能快速的通过血脑屏障，聚集在脑组织中[10]。铁螯合剂能选择性结合多余的铁并促进铁的排泄，降低铁负荷。去铁敏鳌合铁离子形成稳定的复合物，防止游离铁离子引起的化学反应。它不但可从铁蛋白和含铁血黄素中鳌合铁离子，还能从转铁蛋白中鳌合铁离子[11]。目前已有研究者对铁螯合剂(去铁胺)在脑出血患者治疗中的作用进行相关的研究[12]，并认为去铁胺能快速的通过血脑屏障，聚集在脑组织中，减少脑出血后导致的脑水肿，神经元死亡，脑萎缩和神经缺陷。但铁螯合剂在蛛网膜下腔出血方面的应用目前未见报道，这也有可能为蛛网膜下腔出血提供一个新的研究方向及治疗新靶点。

参考文献

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[9]Chepelev N，Willmore W. Regulation of iron pathways in response to hypoxia[J].Free Radical Biol Med，2011，50(6): 645-666.

[10]Lai M，Grady R，Vacquer S，etal.Increased survival and reversion of iron-induced cardiac disease in patients with thalassemia major receiving intensive combined chelation therapy as compared to desferoxamine alone[J]. Blood Cells Mol Dis，2010，45(2):136-139.

[11]Ricchi P，Ammirabile M，Spasiano A，etal.Combinedchelation therapy in thalassemia major with deferiprone and desferrioxamine:a retrospective study[J].Haematol，2010，85(1):36-42.

[12]于垚，高旭光.去铁胺治疗脑出血的研究进展[J].中华临床医师杂志，2014，8(9):1722-1725.

(收稿：2015-06-18)

【中图分类号】R651.19

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.02.014

*陕西省卫计委青年科研基金资助项目(2014E16)

△西安交通大学第一附属医院神经外科

▲通讯作者