先天性并指畸形Ⅰ型一家系报告

陈登奕,崔曦，齐常平，周欣，齐硕，师秀艳

(1．沈阳医学院基础医学院医学检验技术专升本2013级1班，辽宁沈阳110034；2．附属中心医院手外科；3.医学检验技术2013级1班；4.基础医学院生物化学教研室)



先天性并指畸形Ⅰ型一家系报告

陈登奕1,崔曦1，齐常平2，周欣3，齐硕3，师秀艳4*

(1．沈阳医学院基础医学院医学检验技术专升本2013级1班，辽宁沈阳110034；2．附属中心医院手外科；3.医学检验技术2013级1班；4.基础医学院生物化学教研室)

[摘要]目的：探讨先天性并指畸形Ⅰ型的遗传和临床特征。方法：回顾分析1例先天性并指畸形Ⅰ型患者的临床资料，并调查该家系发病情况，绘制家族发病系谱。结果：调查发现该家系4代20人中现存先天性并指(趾)畸形者8例，其中7人均患手足并指，1人仅足部分并趾，其余12人手足均正常。结论：先天性并指畸形Ⅰ型符合常染色体显性遗传特点。

[关键词]并指(趾)畸形；遗传性疾病；基因；基因定位

先天性并指(趾)畸形(syndactyly)是一种以手指、脚趾发育异常为主要症状的先天性疾病，Temtamy和Mckusic将并指(趾)畸形至少分为5型，本文主要讨论Ⅰ型。

先天性并指(趾)畸形Ⅰ型在任何血统、任何染色体显性遗传都有均一的并指类型，是有区别于有(或没有)遗传基础证据的先天性羊膜索带综合征而致先天性并指畸形(OMIM 185900)。这种最常见的并指，有时也叫单纯性并指(趾)畸形(Zygodactyly)。本文收集一中国汉族并指(趾)畸形家系，特征性表现为3、4并指及2、3并趾。家系患者中无多指(趾)，无指(趾)骨性融合亦无掌骨和跖骨融合表现。本文针对此并指(趾)畸形家系进行家系分析，探讨并指畸形Ⅰ型的遗传和临床特征。

1家系调查及样本采集

先证者由沈阳医学院附属中心医院手外科提供，为一中国汉族先天性单纯性并指家系。通过直接检查或家系成员口述对家系中可能追溯到的家庭成员进行详细调查，了解患者的临床表现及其遗传学特征，绘制系谱图。对家系中部分患者进行体格检查及手足外观拍照，并拍摄部分患者手足X线片。调查遵循知情同意原则。

2结果

2.1系谱图该病已在家系中传递了4代，先证者Ⅳ3。现存家系成员20人，其中患者8人(其中7人均患手足并指，1人仅足部分并趾)，其余12人手足均正常。系谱图见图1。其遗传关系经先证者母亲Ⅲ6确证。

2.2主要临床表现先证者Ⅳ3，男，双手3、4并指，双脚2、3并趾。家系中现存患者8人，其中家庭成员Ⅱ4、Ⅱ6、Ⅱ8、Ⅲ1、Ⅲ3、Ⅲ6、Ⅳ3均患有双手3、4并指，双脚2、3并趾；Ⅱ2手正常，右足部分并趾。对家系中Ⅲ6和Ⅳ3进行体格检查及手足外观拍照，并对患者Ⅳ3手足拍摄X线片，见图2。

■患病男性；□正常男性；●患病女性；○正常女性；箭头代表先证者(Ⅳ3)图1　单纯性并指畸形系图谱

图2　单纯性并指畸形患者Ⅳ3手、足X线片

2.3其他特征家系中4代连续发病，无隔代遗传现象，男女患者均有受累，Ⅲ6双亲之一是患者；患者同胞中约1/2发病。因此，遗传方式为常染色体显性遗传，外显率完全。通过本患者家族表型调查和X线片检查，发现所有患者畸形仅限于手足。患者除手足外无其它发育异常，手腕、脚踝活动未见异常，肘/膝关节、髋关节、颈部活动正常，听力和视力正常，面容身高正常。

该家系特征性表现为3、4指和2、3趾并指(趾)，这与并指(趾)特征性表型一致。

3讨论

我们收集到的这一中国汉族并指(趾)家系已经稳定遗传了至少4代，每一代中均有患者，共有8例存活患者。该家系符合常染色体显性遗传模式，呈连续传递现象，且男女均有发病。所有患者畸形仅限于手足，不同患者间以及同一患者不同手、足间表型差异不显著。本例家系患者间表型一致。该中国汉族并指(趾)家系患者临床特征主要表现3、4指和2、3趾并指(趾)，与并指(趾)的典型表现相符。

临床并指畸形是已知医学文献报道中最具异质性的一种发育畸形。又是最常见的遗传性四肢畸形。该病的发生发展过程相当复杂，影响因素也很多。其主要发病机制是，在胚胎发育过程中，手指指蹼间的分开是多种因子交互作用的结果，而顶端外胚层嵴(apical ectodermal ridge，AER)对这些因子的功能起着调控作用，AER对于指蹼的形成和分化起决定性作用[1]。AER信号缺陷，会导致AER细胞死亡增加或细胞增殖减少，从而使中部AER的活性不能维持，造成四肢远端发育的缺陷。因此，任何原因导致AER退化中断、指间组织识别错误或细胞凋亡异常，均可出现并指畸形[2]。

虽然AER的异常可导致并指畸形，但其畸形表型却又大相近庭。最经典的分类就是Temtamy-Mckusic系统，该分型系统是1978年Temtamy和Mckusic根据医学文献和自己的经验得出结论,把并指畸形分为5型(此文仅简述Ⅰ型)，包括患手伴或不伴患脚，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型并指(趾)畸形分别定位于2q34-q36、2q31-q3和6q21-23.2。Ⅰ型是最常见类型,为孤立型完全或部分(蹼)指3和指4的并指畸形，偶尔有远端指骨融合。有时也涉及其他手指。患脚通常为孤立型完全或部分(蹼)趾2和趾3的并趾畸形，也可同时累及其他趾，单纯性并指(趾)畸形可只累及手或只累及足。

2005年Malik等[3]把并指畸形Ⅰ型细分为4个亚型，但4个亚型的遗传特性均为常染色体显性遗传[4]。其中亚型A(OMIM 609815)为单纯2、3并趾不伴有手部畸形，最初被命名为Weidenreich型，是最温和、最常见的亚型，Malik将其称为单纯性并指(Zygodactyly)，据估计该亚型患病率为4/10 000，占所有非综合型畸形的70%，基因定位于染色体3p21-p31(最高LOD值为3.38，D3S2409和两侧的D3S4919、D3S4940包括约0.2 Mb，然而致病基因并不明确)；亚型B(OMIM 185900)为累及皮肤和(或)指骨的双向性3、4指和2、3趾并指(趾)，Lueken首次报道该型显性表型，又被称为Lueken型，基因定位于染色体2q34-q36[5];亚型C为累及皮肤和(或)骨的双向性3、4并指不伴有脚部畸形，是一种罕见的常染色体显性遗传型，被称为Montagu型[6]，基因定位于2q31-q32和HOXD13基因[7]；亚型D为4、5并蹼状趾，称Castilla型，该亚型已成为第2常见的孤立性并指畸形，目前该亚型遗传方式和外显率不明[6]。

并指遗传特性及基因定位的研究近年逐渐有报道。1980年Castilla报道其发病率为174/599 109(3/10 000)，其中133例患者唯一诊断为并指，最常见的类型为脚孤立性2、3并趾(70例)，男性多于女性，其次为手孤立性3、4并指(18例)和脚孤立性4、5并趾(13例)。2001年Ghadami等[8]在对一伊朗家系6代人33位家庭成员中15例患者的调查发现并证实该病与染色体2q34-q36有关(最大评分为6.92，标记为D2S2179)。该病非均质性提出于2005年，Malik等[9]在利用全基因连锁分析讨论一个巴基斯坦的大家庭的临床和分子数据中映射出新的基因位点3p21.31，同年又在不相关的一德国家系研究中发现单纯性并指家系与2q35-q36和3p21.31均无关联。2008年Jain等[10]通过全基因组连锁分析，在2个分别患有颅缝早闭和并指Ⅰ型的家系，均有IHH上游基因微复制，并发现在此两家系中染色体2q35-q36.3(参数LOD：2.40；多点非参数LOD：8.50)跨越D2S2361到D2S2297两家系的微复制序列重叠，从而提出两病可能由同一基因引起；2011年Klopocki等[11]完成了比较基因组序列测序在染色体2q35 IHH(OMIM 600726)基因的一段59 Kb的微复制序列，包括其整个IHH(OMIM 600726)基因的上游+49 Kb的起始位点均与该病有关。

虽然并指的最新研究进展令人欣喜，但还是有许多问题有待发掘。例如，该病的潜在遗传因素的发掘及潜在因素是如何与遗传因素结合起来而致病的；又或者在大规模流行病学调查中性别、生育年龄等诸多因素的影响，其患病率是否精准；并指的动物模型与人的生理功能、基因之间的差异等。这些都是研究的热点话题。

近年来随着工业原料和化学污染的增多也影响着并指患儿的发病率。研究表明，避免与污染原料和辐射接触，减少孕妇在胎儿发育时期的药物使用及辐射刺激，可以有效降低环境因素导致并指的发病率。

参考文献：

[1]Satoh A，Makanae A，Wada N.The apical ectodermal ridge (AER) can be re-induced by wounding,wnt-2b,and fgf-10 in the chicken limb bud[J].Dev Biol,2010,342(2):167-168.

[2]陈韵颖，唐少华.手足裂畸形致病基因定位的研究进展[J].中国优生与遗传杂志,2014,22(7):153-155.

[3]Malik S，Schott J，Ali SW，et al.Evidence for clinical and genetic heterogeneity of syndactyly type I:the phenotype of second and third toe syndactyly maps to chromosome 3p21.31[J].Eur J Hum Genet,2005,13(12):1268-1274.

[4]Deng H，Tan T.Advances in the molecular genetics of non-syndromic syndactyly[J].Curr Genomics,2015,16(3):183-193.

[5]Bosse K，Betz RC，Lee YA，et al.Localization of a gene for syndactyly type 1 to chromosome 2q34-q36[J].Am J Hum Genet,2000,67(2):492-497.

[6]Malik S.Syndactyly:phenotypes,genetics and current classification[J].Eur J Hum Genet,2012,20(8):817-824.

[7]Dai L，Liu D，Song M，et al.Mutations in the homeodomain of HOXD13 cause syndactyly type 1-c in two Chinese families[J].PLoS One,2014,9(5):e104309.

[8]Ghadami M,Majidzadeh-AK,Haerian BS,et al.Confirmation of genetic homogeneity of syndactyly type 1 in an Iranian family[J].Am J Med Genet,2001,104(2):147-151.

[9]Malik S,Ahmad W,Grzeschik KH,et al.A simple method for characterising syndactyly in clinical practice[J].Genet Couns,2005,16(3):229-238.

[10]Jain M,Wallis D,Robin N,et al.Locus homogeneity between syndactyly type 1A and craniosynostosis Philadelphia type?[J].Am J Med Genet A,2008,146A(17):2308-2311.

[11]Klopocki E,Lohan S,Brancati F,et al.Copy-number variations involving the IHH locus are associated with syndactyly and craniosynostosis[J].Am J Hum Genet,2011,88(1):70-75.

(文敏编辑)

Case Report of Syndactyly Type Ⅰ in Chinese Kindred

CHEN Dengyi1,CUI Xi1，QI Changping2，ZHOU Xin3，QI Shuo3，SHI Xiuyan4*

(1.Class 1 Grade 2013,Shenyang Medical College，Shenyang 110034,China; 2.Department of Hand Surgery,The Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College;3.Class 1 Grade 2013,Shenyang Medical College;4.Department of Biochemistry,Shenyang Medical College)

[Abstract]Objective:To investigate the genetic and clinical features of Syndactyly typeⅠ.Methods:Retrospective analysis of one case of Chinese kindred suffered from Syndactyly typeⅠ was done and a pedigree was drawn.Results:The pedigree showed a four-generation Han Chinese family.There were 20 members in the family.And 8 of them suffered from syndactyly typeⅠ(7 of them showed syndactyly in hands and feet,1 of them only showed syndactyly in feet),the remaining 12 were normal.Conclusion:Congenital syndactyly typeⅠis consistent with autosomal dominant inheritance.

[Key words]syndactyly; hereditary diseases; gene; gene mapping

[收稿日期]2015-10-23

doi:10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.02.019

[中图分类号]R682.15

[文献标识码]A

[文章编号]1008-2344(2016)02-0112-03

[通讯作者]师秀艳(1972—)，女(汉),副教授,研究方向：遗传病致病基因突变分析．E-mail:xiuyanshi@symc.edu.cn

[基金项目]辽宁省科技厅课题(No.2015020389)；辽宁省大学生创新创业训练计划(乙类)(No.1164)；辽宁省自然科学基金项目(No.390)