贝前列素钠联合西洛他唑和瑞舒伐他汀治疗老年糖尿病下肢动脉病变的临床研究

王　芬，王　彦，孟海艳

1.山西省忻州市第二人民医院(山西忻州 034100)，E-mail：wangfen110@126.com；2.山西医科大学第一医院



贝前列素钠联合西洛他唑和瑞舒伐他汀治疗老年糖尿病下肢动脉病变的临床研究

王芬1，王彦2，孟海艳2

1.山西省忻州市第二人民医院(山西忻州 034100)，E-mail：wangfen110@126.com；2.山西医科大学第一医院

摘要：目的探讨在西洛他唑和瑞舒伐他汀联用的基础上，长期加用贝前列素钠治疗老年2型糖尿病(T2DM)合并下肢动脉粥样硬化性病变(LEAD)病人的疗效和安全性。方法老年T2DM合并LEAD病人62例，均经住院药物治疗两周后，按院外不同治疗方案随机分为两组。对照组31例，予以口服西洛他唑 100 mg，2次/日，瑞舒伐他汀10 mg， 1次/日；治疗组31例，在对照组用药基础上加用贝前列素钠40 μg，3次/日，总疗程均12周。比较两组病人治疗前后症状/体征的改善情况，测定最大行走距离及无痛行走距离、踝肱指数(ABI)，多普勒血管超声测定足背动脉血流量变化，检测治疗前后两组糖化血红蛋白、血压、血脂、肝功能、肌酸激酶及凝血功能，记录不良反应。结果对照组治疗后总有效率为74.2%，治疗组总有效率为93.5%，治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。与治疗前比较，两组病人治疗后ABI、足背动脉血流量、最大行走距离及无痛行走距离均有明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组较对照组改善更显著(P<0.05)。治疗后两组凝血功能差异无统计学意义(P>0.05)；治疗期间两组不良反应事件发生率比较差异无统计学意义。结论与单纯联用西洛他唑和瑞舒伐他汀相比加用贝前列素钠治疗老年T2DM合并LEAD病人的疗效更好，且安全性较好。

关键词：老年糖尿病；下肢动脉病变；贝前列素钠；西洛他唑；瑞舒伐他汀

老年糖尿病，即60岁以后诊断或60岁以前诊断延续至60岁以后的糖尿病病人，以2型糖尿病为主。据2007年—2008年全国糖尿病调查显示，我国20岁以上成人糖尿病患病率为9.7%，其中老年糖尿病患病率在20%以上，与年龄在20岁～30岁人群相比其患病率增高了10倍。下肢动脉病变是2型糖尿病常见的并发症之一，也是影响老年糖尿病病人寿命的主要原因之一。下肢动脉病变主要是指下肢动脉粥样硬化性病变(LEAD)，随着糖尿病的不断进展下肢血管狭窄、闭塞不仅可以导致糖尿病足的发生，也是下肢截肢的主要危险因素之一，同时糖尿病心血管事件的发生及死亡风险也相应增加[1]。前列地尔、贝前列素钠、西洛他唑及他汀类药物等治疗LEAD均有一定的疗效，但多药优化联合治疗报道较少，尤其在老年糖尿病合并LEAD这一特定人群中的有效性和安全性观察鲜有报道。本研究旨在探讨在西洛他唑和瑞舒伐他汀联用的基础上，长期加用贝前列素钠对老年糖尿病合并LEAD的疗效和安全性的影响，为临床优化治疗方案提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料选取我院2013年4月—2015年4月住院的老年2型糖尿病合并LEAD病人62例，均经院内药物综合治疗2周后，按院外不同治疗方案分为对照组和治疗组，每组31例，对照组男19例，女12例；年龄(72.1±9.2)岁；病程(12.1±6.3)年。治疗组男20例，女11例；年龄(72.3±9.1)岁；病程(12.3±6.2)年。两组病人在性别比、年龄、病程等差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入标准2型糖尿病符合1999年WHO的诊断标准，并经临床诊断符合LEAD标准[2]：有下肢发凉、麻木、行走乏力、间歇性跛行、静息痛、皮肤颜色改变、足趾溃疡等症状；下肢足背动脉、踝部动脉减弱或消失；踝肱指数(ABI)≤0.9；经血管超声证实下肢动脉存在1处以上硬化、凸起斑块、管腔狭窄>50%。排除出血性疾病及心、肝、肾功能异常者，以及上消化道溃疡和正在使用其他抗凝药物者。

1.2方法两组病人住院期间均予以生活方式干预，戒烟、限酒，控制血糖、血压，静脉输注前列地尔(凯时 北京泰德制药)10 μg，1次/日，连用2周后停药。对照组口服西洛他唑(培达中国天津大冢制药有限公司)100 mg， 2次/日，瑞舒伐他汀(商品名：可定，阿斯利康制药有限公司)10 mg，1次/日；治疗组在对照组用药基础上再加用贝前列素钠(商品名：凯那，北京泰德制药)40 μg，3次/日。

1.3观察指标检测两组治疗前后糖化血红蛋白(HbA1c)、血压、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)、血肌酐(SCr)、肌酸激酶(CK)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)，治疗12周后观察病人治疗前后临床症状及体征的改变，测定最大行走距离及无痛行走距离、ABI，多普勒血管超声测定足背动脉血流量变化，并记录不良反应。

1.4临床疗效判定[3]显效：治疗后病人下肢静息及运动时不适症状消失，足背动脉、踝部动脉搏动正常，ABI>0.9，患肢足背动脉血流速度正常。有效：治疗后病人下肢不适症状缓解，足背动脉、踝部动脉搏动较前增强，足背动脉血流有明显增加。无效：临床症状及体征无改善，甚至加重。

2结果

2.1两组代谢相关指标比较与治疗前比较，两组治疗后HbA1c、血压、LDL-C、ALT、SCr、CK、PT、APTT差异均无统计学意义(P>0.05)；组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组治疗后LDL-C差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组间LDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1　两组代谢相关指标比较(±s)

2.2两组治疗后疗效比较对照组31例中，显效17例，有效6例，无效8例，总有效率74.2%。治疗组31例中，显效22例，有效7例，无效2例，总有效率93.5%。两组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=4.292，P<0.05)。

2.3最大行走距离、无痛行走距离、ABI和足背动脉血流量比较与治疗前比较，两组治疗后最大行走距离、无痛行走距离、ABI和足背动脉血流量均有增加，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，治疗组改善更为显著，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2、表3。

表2　两组无痛行走距离、最大行走距离比较(±s)　m

表3　两组ABI、患肢足背动脉血流量比较(±s)

2.4不良反应包括轻微的头痛、头晕、心悸、恶心、腹痛等症状。对照组2例，治疗组3例，未停药，3 d～5 d后症状自行消失。

3讨论

目前我国50岁以上糖尿病病人合并LEAD高达6.9%～23.9%[4]，以膝以下动脉受累最为明显，同时往往累及脑动脉、颈动脉及冠状动脉[5]，由于动脉粥样硬化斑块的逐渐形成，造成了管腔的狭窄、闭塞，加之血小板聚集，血液黏附性增高，凝血机制异常，血栓的形成等，使动脉粥样硬化病变不断加重[6]。与非糖尿病相比，老年糖尿病合并LEAD病变更广泛，进展更快，预后更差。因此，对于老年糖尿病合并LEAD要提高认识，及早防治。治疗首先是抗动脉粥样硬化及改善肢体缺血症状，其次血管腔内治疗及外科手术治疗等[7]。全程规范化药物治疗是延缓LEDA疾病进展及改善预后的关键。

LDL-C升高是导致动脉粥样硬化的根本原因，2型糖尿病病人调脂的目标是有效降低LDL-C[8]。瑞舒伐他汀作为一种新型的降脂药，具有较强的肝脏选择性和相对亲水性，能够避免被细胞色素P450酶大量代谢[9]，与其他药物交互作用少，较少发生肝功能损害及肌酶升高，可明显的降低LDL-C，同时具有抗氧化、抗炎、改善内皮细胞功能及动脉粥样硬化斑块的作用[10]。本研究中应用瑞舒伐他汀12周后，治疗LDL-C均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；且未出现肌痛、出血倾向，化验肝肾功能及肌酶正常，因此瑞舒伐他汀是应用于老年糖尿病的一类较为安全的调脂药物。

贝前列素钠是首个前列环素类似物的口服制剂，可通过抑制血管平滑肌细胞钙离子和血管交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌细胞舒张，发挥扩血管作用，同时兼具抗血小板聚集的作用，最早被应用于血管闭塞性动脉硬化症和肺动脉高压等的治疗，具有抗炎症及抗动脉粥样硬化的双重作用[11]。西洛他唑有抗血小板聚集及扩血管作用，还可保护血管内皮细胞和神经元，是近年来临床上治疗慢性闭塞性动脉硬化症的常用药物。由于上述两类药物均有抗血小板、扩张外周血管的作用，联合应用于老年糖尿病病人是否安全有待考证。本研究结果显示，在联合使用西洛他唑和瑞舒伐他汀基础上，加用贝前列素钠12周，病人症状及ABI、患肢足背动脉血流量改善更为显著，最大行走距离增加27.2%，无痛性行走距离增加60.1%，治疗总有效率达到93.5%。两组血压、凝血功能差异无统计学意义，治疗期间不良反应事件发生率相似，安全性较好。

综上所述，贝前列素钠联合西洛他唑和瑞舒伐他汀治疗可有效改善老年糖尿病病人下肢动脉病变，疗效和安全性都较好，但是否最终能降低心血管事件和死亡率有待更大样本的深入研究。

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(本文编辑郭怀印)

(收稿日期：2015-10-19)

中图分类号：R587.1R255.4

文献标识码：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．030

文章编号：1672-1349(2016)06-0643-03