血清内皮素-1、一氧化氮水平与血管性痴呆患者认知功能的相关性研究

雷 蕾 彭 军 姜 丹

血清内皮素-1、一氧化氮水平与血管性痴呆患者认知功能的相关性研究

雷 蕾 彭 军 姜 丹

目的 研究血清内皮素(ET)-1、一氧化氮(NO)水平与血管性痴呆(VD)患者认知功能的相关性，并探讨其临床意义。方法 70例VD患者根据MMSE评分分为轻度(MMSE评分21～26分, 25例)、中度(MMSE评分11～20分, 23例)、重度(MMSE评分≤10分, 22例)，同期选择70例门诊健康体检者作为对照组。采用放射免疫法检测血清ET-1表达水平，采用硝酸还原酶比色法检测血清NO表达水平，并分析其与MMSE评分的相关性关系。结果 VD组血清ET-1表达水平明显高于对照组(P<0.05)，而血清NO表达水平明显低于对照组(P<0.05)；随着VD患者病情程度逐渐加重，血清ET-1表达水平明显升高(P<0.05)，而血清NO表达水平及MMSE评分均明显降低(P<0.05)；血清ET-1与血清NO、MMSE评分呈负相关性关系(r=-0.572，r=-0.624，P<0.05)，而血清NO与MMSE评分呈正相关性关系(r=0.674，P<0.05)。结论 血清ET-1、NO联合应用在诊断VD及判断患者病情严重程度方面具有一定的临床价值。

血管性痴呆； 内皮素-1； 一氧化氮； 认知功能

血管性痴呆(Vascular Dementia, VD)是一类由脑血管疾病及其他相关危险因素所诱发的获得性智能损害综合征，常见于老年人，近些年随着我国人口呈老龄化发展及心脑血管疾病的发病率逐渐升高，VD发病率也呈明显升高的趋势[1-2]。VD是可予以有效防治的一种痴呆性疾病，故早期确诊此疾病对改善患者疾病预后情况显得极为关键。相关研究证实[3-4]，内皮素(ET)-1及一氧化氮(NO)在VD发生、发展过程中可发挥一定的作用。因此本研究拟观察血清ET-1、NO表达水平与VD患者认知功能的相关性，并探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料

70例VD患者均为本院神经内科2013年7月-2015年12月期间住院或门诊治疗的患者，其中男45例，女25例；平均年龄(62.5±11.2)岁；受教育年限(10.4±3.4)年；病程1～5年。同期选择70例门诊健康体检者作为对照组，其中男42例，女28例；平均年龄(61.4±12.7)岁；受教育年限为(10.5±3.3)年；病程1～6年。两组在性别、年龄、受教育年限、病程等方面比较无显著性差异(P>0.05)。研究前均取得患者及其家属的知情同意并签字，本研究方案已通过医院伦理委员会批准。

1.2 病例纳入及排除标准

病例纳入标准：①均符合VD的相关诊断标准[5]；②有明确的心脑血管疾病发病时间，且颅脑CT或MRI检查示脑梗死或脑出血，在发病3个月内出现痴呆症状，病程持续超过半年。病例排除标准：①意识功能严重障碍者或合并有精神性疾病者；②因神经系统疾病所引起的痴呆者；③合并心肝肾等重要脏器功能严重障碍及其他系统性疾病者；④合并严重肺部疾病者。

1.3 研究分组

所有VD患者入院后均采用简易智能状态检查量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)对认知功能进行检测[6]，MMSE量表内容主要为：定向力、记忆力、注意力及计算力等7个方面共30个项目，正确回答或完成1项计1分，总分为30分，MMSE评分数值越高则提示患者认知功能越好。上述患者根据MMSE评分分为轻度(MMSE评分21～26分, 25例)、中度(MMSE评分11～20分, 23例)、重度(MMSE评分≤10分, 22例)。

1.4 检测方法

所有VD患者及体检者均在清晨空腹状态下抽取肘部静脉血5 mL，2 000 r/min离心处理后吸取上层血清，采用放射免疫法检测血清ET-1表达水平(购自北京普尔伟业生物科技有限公司)，采用硝酸还原酶比色法检测血清NO表达水平(购自上海科兴生物科技有限公司)，由专人严格根据试剂盒说明书上的步骤进行操作检测。

1.5 统计学分析方法

本研究数据资料均采用SPSS 16.0软件予以分析和处理，计量资料以均数±标准差描述，组间比较采用t检验，计数资料以率描述，组间比较采用χ2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清ET-1、NO表达水平比较

VD组血清ET-1表达水平明显高于对照组(P<0.05)，而血清NO表达水平明显低于对照组(P<0.05)，见表1。

组别ET-1/(pg·L-1)NO/(μmol·L-1)VD组97.36±16.721)45.22±7.741)对照组52.54±10.6782.54±8.95

注：与对照组比较，1)P<0.05

2.2 不同病情程度VD患者血清ET-1、NO表达水平比较

随着VD患者病情程度逐渐加重，血清ET-1表达水平明显升高(P<0.05)，而血清NO表达水平及MMSE评分均明显降低(P<0.05)，表2。

表2 不同病情程度VD患者血清Ach、NO表达水平比较 ±s)

注：与轻度组比较，1)P<0.05； 与中度组比较，2)P<0.05

2.3 血清ET-1、NO与MMSE评分的相关性关系

血清ET-1与血清NO、MMSE评分呈负相关性关系(r=-0.572，r=-0.624，P<0.05)，而血清NO与MMSE评分呈正相关性关系(r=0.674，P<0.05)，见表2。

3 讨论

目前VD的发病机制仍未研究清晰，但较多研究认为其与脑组织梗死、脑白质受到严重损伤、神经递质显著性改变、脑血管性疾病、神经系统损伤及颅脑炎症感染反应等有着密切的联系[7-8]。国外相关研究发现[9]，血管认知功能障碍者5年后的VD发生率高达46%，进而推测认知功能障碍可能为VD形成之前的病理过程，如能早期发现并采取积极有效的治疗措施，可明显改善VD患者的疾病预后情况及生活质量。

ET是目前研究已知生理学功能最为强大的血管收缩细胞因子，其有三种异构肽，尤以ET-1的生理学活性功能最强。在生理状态下，ET-1可作用于内皮细胞受体，进而起到介导NO和促进前列环素大量释放的作用，在血管组织舒张和短时调节张力等方面发挥十分重要的作用[10]。而机体缺血、缺氧等病理状态下，可明显刺激内皮素的大量释放，而ET-1过度表达可导致血管组织出现强烈收缩，进而显著性加重缺血性脑组织损害的严重程度[11]。此外，ET-1还可直接作用于神经细胞，进而明显刺激兴奋性氨基酸的大量释放，而后者可通过其受体作用促使Ca2+内流，导致细胞内出现钙超载等异常现象，最终导致神经细胞出现死亡。有研究发现，神经系统损害程度越严重，血清ET-1表达水平越高。有研究认为，高水平ET-1可能是VD的危险因素，提示ET-1在VD的发生、发展中发挥着一定的作用，并且和认知功能的损害密切相关,具有一定的诊断价值[12-13]。NO是一种血管、神经活性物质，可调节脑组织内血液循环、抑制或促进脑组织内神经递质分子的合成与释放，此外还具有神经元兴奋毒性、炎症反应损害等作用，与人体记忆和学习等生理功能也有一定的相关性[14]。脑组织出现严重缺血、缺氧等病理情况后，兴奋性氨基酸分子合成和释放显著性增加，从而激活活化N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，导致细胞内钙离子浓度明显升高，从而导致NO大量释放出来，NO水平过高可毒性损伤脑神经细胞，加重脑组织的损伤严重程度，在VD形成过程中具有一定的作用[15]。有研究认为，持续重度缺氧期，出于缺血灶内的炎性细胞和巨噬细胞的诱导，脑组织中诱导型一氧化氮合酶(iN0s)mRNA表达增加，产生大量的NO等毒性物质，这些物质与海马迟发性神经元死亡及智能障碍的形成密切相关[16]。因此，可推测NO参与缺血性认知障碍形成的全过程，在疾病严重程度评估方面具有一定的临床价值。

本研究结果显示，VD组血清ET-1表达水平明显高于对照组(P<0.05)，而血清NO表达水平明显低于对照组(P<0.05)，此研究结果提示在脑组织缺血缺氧情况下，血管内皮细胞受到严重损伤，血清ET-1水平出现异常表达和大量释放，而血清NO表达水平减少不但可通过影响血液循环导致脑缺血加重，还可通过影响突触的可塑性，阻碍海马的长时程增强，损害与学习记忆有关的神经元。此外还有研究发现，血清NO表达水平合成减少时，对抗不对称性二甲基精氨酸、同型半胱氨酸的不良作用减弱，使其毒性增强，损伤神经元，可导致痴呆的发生，故血清NO表达水平明显低于对照组，与相关研究一致[4]。本研究还发现，随着VD患者病情程度逐渐加重，血清ET-1表达水平明显升高(P<0.05)，而血清NO表达水平及MMSE评分明显降低(P<0.05)，血清ET-1与血清NO、MMSE评分呈负相关性关系(r=-0.572，r=-0.624，P<0.05)，而血清NO与MMSE评分呈正相关性关系(r=0.674，P<0.05)，此结果提示血清ET-1、NO水平与VD患者认知功能严重程度之间存在相关性关系，有部分研究与上述结果存在差异[17]，认为血清NO反应性增高，具有脑保护和神经毒性双重作用，与MMSE评分无明显的正相关性关系，但多数研究证实ET-1与NO具有负相关性关系[10]，当内皮保护性机制被破坏，ET-1和NO释放失衡时，临床表现为高ET-1低NO。由此认为，虽然单独应用ET-1、NO对VD的诊断价值有限，但两者联合在诊断VD及判断患者病情严重程度方面具有一定的临床价值。当然，本研究样本量较小，尚有待于进一步研究。

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R749.1+6; R743

A

10.3969/j.issn.1671-332X.2016.11.005

雷 蕾 彭 军 姜 丹 ： 武汉科技大学附属天佑医院 湖北武汉 430064