超声辅助法合成芦竹碱

尹晓刚，吴小云，王　野，陈治明，陈　卓

(1. 贵州师范大学化学与材料科学学院，贵州贵阳550001；2. 贵州师范大学贵州省功能材料化学重点实验室，贵州贵阳550001)



超声辅助法合成芦竹碱

尹晓刚1，2，吴小云1，2，王野1，2，陈治明1，2，陈卓1，2

(1. 贵州师范大学化学与材料科学学院，贵州贵阳550001；2. 贵州师范大学贵州省功能材料化学重点实验室，贵州贵阳550001)

摘要：以二甲胺、甲醛及吲哚为原料，对超声条件下合成芦竹碱的方法进行研究，考察催化剂、溶剂、温度、超声时间、原料物质的量之比等对产率的影响。实验结果表明：在反应温度45 ℃，超声时间5 min，乙酸作催化剂，二甲胺、甲醛、吲哚和催化剂物质的量之比为2.0∶2.0∶1.0∶2.5的最优条件下，芦竹碱的产率为98.4%，并通过红外、核磁等对产物进行表征。对反应进行了放大，结果表明反应在十克级产率未明显下降。与现有合成芦竹碱的方法相比，超声辅助法合成芦竹碱具有操作简便、收率高、用时短等优点，有潜在的应用前景。

关键词：芦竹碱；超声；曼尼希反应

芦竹碱 (Cramine)又名禾草碱，是从禾本科植物芦竹中分离得到，其化学名为N，N-二甲氨基-3-甲基吲哚，是一种具有多种生物活性的生物碱[1]。芦竹碱可用作生物除草剂[2]或蘩缕属杂草抑制剂[3]，也可用于保护海洋养殖物以及杀虫剂等[4-6]，并且还是合成消旋色氨酸的重要中间体[7]。芦竹碱对环境植物、昆虫、微生物的生长具有抑制作用，并且具有低毒高效、低抗性、弱残留等特点，是一种极有前途的生物源农药。芦竹碱合成方法是以吲哚、二甲胺、甲醛为原料，在酸性条件下经曼尼希反应缩合制备得到[8-12]。王天桃等人[8]使用传统加热法进行合成，反应时间为10 h，反应温度为60 ℃，产率为95%；许前会等人[9]也用传统加热法，反应时间6 h，产率为95.6%。本课题组使用微波辅助法合成芦竹碱，缩短了反应时间，提高了收率[13]，然而微波反应器成本较高，限制了此方法的进一步应用。

超声波可以在溶剂中产生空化效应，在空化泡破裂时可以产生瞬间高温、高压及急速冷却的效应，这些效应为反应提供了非常特殊的物理环境，可以缩短反应时间、降低能耗并有效提高反应收率[14-16]。本文使用超声辅助合成芦竹碱，考察催化剂、溶剂、温度、反应时间、原料物质的量之比等对产率的影响，用正交实验对合成工艺进行优化，并通过红外、核磁等对产物进行表征。

1实验部分

1.1实验试剂及仪器

吲哚、氢氧化钠(阿拉丁试剂有限公司)；二甲胺、甲醛、乙酸、硫酸、盐酸、磷酸、柠檬酸(国药集团化学试剂有限公司)；丙酮、乙醇、石油醚、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯(天津市富宇精细化工有限公司)。以上试剂均为分析纯，实验所用水为蒸馏水。

AR1140型电子分析天平(美国OHAUS公司)；ZF-I型三用紫外分析仪(上海顾村电光仪器厂)； DF-1集热式恒温磁力搅拌器(金坛市华城开元实验仪器厂)；PS-40T型超声仪(深圳市洁康洗净电器有限公司)。

1.2实验方法

将放有磁力搅拌子的反应瓶置于冰水浴中，加入已冷冻至5 ℃以下质量分数33%的二甲胺水溶液，搅拌下滴加冰醋酸，然后滴加质量分数37%的甲醛水溶液，最后加入吲哚，在一定温度下超声反应。待反应结束后，冷却至室温，加入约3倍体积的冰水，用质量分数10%的氢氧化钠溶液调pH至11以上，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得固体芦竹碱粗制品。用丙酮重结晶，减压抽滤，干燥得白色固体产品，熔点128～129 ℃。合成路线见图1。

图1　芦竹碱的合成路线Fig.1　Synthesis method of gramine

2结果与讨论

2.1催化剂对产率的影响

在常温，固定反应时间5 min，二甲胺与甲醛均为1.5 mmol，吲哚1 mmol，催化剂与吲哚物质的量之比为1.5∶1，超声条件下合成芦竹碱，考察不同催化剂对产率的影响(表1)。实验结果表明：在无机强酸催化下，芦竹碱的产率中等；酸性较弱的磷酸产率最低，仅为11.9%；有机酸柠檬酸产率较低为26.3%；乙酸产率最高，为84.5%，故选用乙酸为催化剂。推测原因是曼尼希反应需要在酸性条件下进行，但是强酸溶液中过高的质子浓度抑制了曼尼希反应中亚胺离子中间体生成从而降低了反应效率，因此中等强度的乙酸效果较好。

表1　催化剂对产率的影响

表2　催化剂用量对产率的影响

2.2催化剂用量对产率的影响

在常温、固定反应时间5 min、二甲胺1.5 mmol、甲醛1.5 mmol、吲哚1 mmol、超声条件下，考察不同催化剂用量对产率的影响(表2)。实验结果表明：芦竹碱的产率随着催化剂用量的增加而增加，但是当催化剂与吲哚物质的量之比大于2.5∶1时，芦竹碱的产率由89.8%降至85.0%。因此选用催化剂与吲哚的最佳物质的量之比为2.5∶1。推测原因是，随着催化剂用量的增加，溶液中质子浓度不断增大，易形成碳正离子，有利于曼尼希反应的进一步进行，但当催化剂达到一定的量后，较大的质子浓度抑制了亚胺离子中间体的生成，因此产率反而降低。

2.3溶剂对产率的影响

在常温下，固定反应时间为5 min、二甲胺1.5 mmol、甲醛1.5 mmol、吲哚1 mmol、催化剂用量为2.5 mmol、超声条件下，考察不同溶剂对产率的影响(如表3)。实验结果表明，极性较大的质子性溶剂甲醇、乙醇作溶剂时，产率较高，分别为86.0%、83.6%；极性最大的水作溶剂产率最小，仅达到51.6%；非质子极性中等的有机溶剂中，随着极性的增大产率降低。但在任何一种溶剂中的产率均小于无溶剂时的产率89.8%。推测原因可能是极性质子溶剂有利于曼尼希反应的进行，且极性越大反应越完全；但加入溶剂后，溶液中反应物的浓度降低，不利于反应进行。

表3　溶剂对产率的影响

2.4合成芦竹碱的正交优化实验

为优化芦竹碱的合成条件，以芦竹碱的产率作为指标，反应温度、反应时间及原料物质的量之比为影响因素，选用L9(34)正交实验表，实验设计如表4。

表4　正交实验因素与水平

2.4.1正交实验数据处理

根据正交实验设计表，进行了9次实验，实验结果直观分析见表5，方差分析见表6。

由表5可知，极差R大小为RC>RA>RB，因此各个因素的影响次序为：原料物质的量之比>反应温度>反应时间。由表6方差分析得到反应温度、时间及原料物质的量之比对芦竹碱的产率均无显著性影响，原因可能是各因素自由度较小(仅为2)，使实验的灵敏度低，从而掩盖了考察因素的显著性。由表5还可看出，A列平均值3最大，B列中平均值2最大，C列中平均值3最大，由此得出最佳反应温度为45 ℃、最佳反应时间为5 min、最佳原料物质的量之比为二甲胺∶甲醛∶吲哚=2.0∶2.0∶1.0。

结合前面做的单因素实验，可以得出芦竹碱的最佳合成工艺为：超声辅助下，乙酸为催化剂，其用量为吲哚的2.5倍，反应温度45 ℃、反应时间5 min，原料二甲胺∶甲醛∶吲哚物质的量之比为2.0∶2.0∶1.0。

2.4.2最佳合成条件验证

因通过3个单因素实验及一个3因素3水平的正交实验优选出的芦竹碱最佳合成条件未在上述各组实验中出现，为验证上述拟合条件是否是最优合成条件，进行了3组平行验证实验，产率分别为98.7%，98.3%和98.2%，平均产率为98.4%，高于表5各条件的产率，故优选出的合成条件为芦竹碱的最佳合成条件。

2.4.3放大试验

为考察所筛选出的合成芦竹碱的最优条件的工业放大潜力，本实验进行了放大试验：0.2 mol二甲胺、0.2 mol苯甲醛、0.1 mol吲哚，催化剂乙酸用量为0.25 mol，在45 ℃下超声5 min，产率为96.3%，表明此方法具有良好的工业应用潜力。

表5　直观分析

表6　方差分析

3产物的表征

3.1产物的红外表征

产物的红外谱图如图2所示，在3 432.06 cm-1处宽而强的峰为—NH的缔合峰，对应吲哚环的亚胺基；3 000～3 100 cm-1之间弱的吸收带为苯环上的碳氢伸缩振动，说明存在苯环结构；2 926.06 cm-1处的吸收峰为—CH3的伸缩振动，对应芦竹碱的2个甲基；在1 761.18、1 663.64、739.24 cm-1处为邻二元取代苯环上碳氢的面外弯曲振动，1 601.16 cm-1处为苯环碳链上不饱和碳碳双键的振动，1 057～1 200 cm-1之间为碳氮键的伸缩振动吸收带，根据红外谱图分析，初步确定合成产物为芦竹碱。

3.2产物的1H-NMR表征

产物的1H NMR谱图如图3所示，化学位移2.29处有6个质子单峰，为2个甲基的质子；化学位移3.64处有2个质子单峰，说明存在一个亚甲基，对应芦竹碱吲哚α位的亚甲基；7.11～7.49处的5个质子多重峰为芳香氢，对应吲哚环上的芳香族氢，8.35处有1个质子，峰形较宽，对应吲哚环上的氨基氢，根据核磁氢谱分析，确认产物为芦竹碱。

图2　产物的红外谱图Fig.2　IR spectrum of gramine

图3　产物的1H NMR谱图Fig.3　1H NMR of gramine

4结语

4.1超声条件有助于提高芦竹碱的反应速率，反应时间由传统方法的5 h左右减少到5 min。

4.2芦竹碱的最佳反应条件为：反应温度45 ℃，超声时间5 min，乙酸为催化剂，二甲胺、甲醛、吲哚和乙酸的物质的量之比为2.0∶2.0∶1.0∶2.5，在此条件下，芦竹碱的产率为98.4%，放大实验至十克级，产率为96.3%。

4.3超声辅助合成芦竹碱操作简单，成本低，收率高，具有潜在的工业前景。

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(责任编辑王龙杰)

Preparation of Gramine under Ultrasonic Conditions

YIN Xiaogang1，2，WU Xiaoyun1，2，WANG Ye1，2，CHEN Zhiming1，2，CHEN Zhuo1，2

(1. School of Chemistry and Materials Science，Guizhou Normal University，Guiyang Guizhou 550001，China；2. Key Laboratory of Functional Materials Chemistry of Guizhou，Guizhou Normal University，Guiyang Guizhou 550001，China)

Abstract:A ultrasound-assisted synthesis method of gramine was developed using dimethylamine，formaldehyde and indole as starting materials. Influences of catalysts，solvents，temperature，ultrasonic time，the mole ratio of starting materials to yields were investigated. When the reaction temperature is 45 ℃，ultrasonic time is 5 min，the catalyst is acetic acid，the molar ratio of dimethylamine，formaldehyde，indole and acetic acid was 2.0∶2.0∶1.0∶2.5，yield of gramine is 98.4%. The reaction was amplified to ten grams level. The products were characterized by1H NMR and IR. Compared with the existing methods, ultrasonic assisted synthesis of gramine has such advantages as easy operation，higher yield，shorter reaction time，which has a potential application prospect.

Keywords:cramine；ultrasonic assisted；Mannich reaction

中图分类号：O629.32

文献标志码：A

文章编号：1001-6600(2016)01-0106-06

基金项目：国家自然科学基金资助项目(21362006)；贵州省科学技术基金资助项目(黔科合J字[2014]2129号)

收稿日期：2015-08-04

doi:10.16088/j.issn.1001-6600.2016.01.016

通信联系人：尹晓刚(1976—)，男，浙江嘉兴人，贵州师范大学副教授，博士。E-mail：m13885115516@163.com