阿格列汀联合二甲双胍对2型糖尿病患者球后动脉血流动力学及氧化应激指标的影响

赵跃萍，刘　静，邰　贺，董茜妍,旷劲松

(1. 武警辽宁省总队医院，辽宁 沈阳 110034；2. 辽宁省沈阳市第四人民医院，辽宁 沈阳 110031)



阿格列汀联合二甲双胍对2型糖尿病患者球后动脉血流动力学及氧化应激指标的影响

赵跃萍1，刘静1，邰贺1，董茜妍2,旷劲松2

(1. 武警辽宁省总队医院，辽宁 沈阳 110034；2. 辽宁省沈阳市第四人民医院，辽宁 沈阳 110031)

[摘要]目的观察阿格列汀联合二甲双胍对2型糖尿病患者球后动脉血流及氧化应激指标的影响，并评估该方案的有效性与安全性。方法将2型糖尿病患者100例随机分为观察组50例和对照组50例。对照组给予二甲双胍治疗，观察组给予阿格列汀联合二甲双胍治疗，2组均规范治疗24周。检测2组治疗前后BMI、HbA1c、FBG、2hPG及血清超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧类物质(ROS)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性及丙二醛(MDA)含量和视网膜中央动脉(CRA)、睫状后动脉(PCA)的血流动力学变化，并记录治疗过程中的不良反应。结果治疗后2组SOD、GSH-Px活性及CRA、PCA的血流速度均明显高于治疗前(P均<0.05)，ROS、MDA、FBG、2hPG、HbA1c、BMI均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组上述指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。治疗过程中2组不良反应发生情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论阿格列汀联合二甲双胍可改善2型糖尿病患者球后动脉血流速度及机体氧化与抗氧化失衡状态，且不增加低血糖风险，值得临床推广应用。

[关键词]2型糖尿病；球后动脉血流；阿格列汀；氧化相关物质；二甲双胍

糖尿病是严重危害人类健康的常见、多发疾病，容易导致微血管并发症。研究认为糖尿病及其微血管并发症的发生机制与胰岛素抵抗导致的高糖状态、高血脂等因素诱导的抗氧化应激功能失衡有关[1]。近年新一代降糖药物二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂广泛用于糖尿病的治疗，该类药物除有降糖作用外，还有一定的调节血脂与抗氧化作用[2]。故本研究观察了DPP-4抑制剂阿格列汀联合二甲双胍对2型糖尿病患者球后动脉血流动力学及氧化应激指标的影响，旨在探讨其治疗2型糖尿病的效果和安全性。

1临床资料

1.1一般资料选择2014年5月—2015年4月武警辽宁省总队医院诊治的2型糖尿病患者100例，2 型糖尿病诊断符合2010年WHO糖尿病诊断标准[3]：有糖尿病经典的三多一少症状+随机血糖值≥11.1 mmol/L；FBG≥7.0 mmol/L；口服葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L。BMI>28.0 kg/m2,男性腹围>90 cm，女性腹围>85 cm;且经饮食控制、运动加强及二甲双胍单药治疗≥3个月而HbA1c未达标,无严重心、肾、肝及脑血管疾患,无炎性反应性肠病及胃轻瘫，患者有较好的依从性并对本研究知情同意，签署知情同意书，严格执行医嘱,配合医护人员的电话随访且能按时来院复查。排除1型糖尿病患者；妊娠或哺乳期妇女；肾功能不全者(男性血清肌酐>132 μmol/L，女性血清肌酐>123 μmol/L)；有肝脏疾病史如肝硬化、肝炎，肝酶超过正常范围上限2倍以上者；病情较重，需强化治疗者；不能履行医嘱者；对实验用药产生变态反应者。按照数字表法将患者分为2组：对照组50例，男24例，女26例；年龄(48.2±11.3)岁。观察组50例，男25例，女25例；年龄(48.4±9.2)岁。2组性别、年龄比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法全部入组受试者均先进行为期4周的导入期治疗(以使机体清除磺脲类等可能影响对本试验结果的既往治疗用药)，即给予二甲双胍(商品名：格华止，美国百时美施贵宝公司产品，500 mg/粒，批号：132189G)500 mg口服，2次/d；导入期结束后，对照组给予二甲双胍1 000 mg口服，2次/d。观察组给予二甲双胍500 mg、阿格列汀(商品名：尼欣那,日本武田药品工业株式会社大阪工厂提供,规格：25 mg/片,国药准字h10130548)25 mg口服，均2次/d。治疗期间患者继续保持先前的糖尿病饮食及运动习惯，每周对2组患者进行电话随访1次，每2～4周门诊随访1次。连续治疗24周后进行相关指标检测。

1.3观察指标

1.3.1BMI及血糖指标分别于治疗前及治疗后24周测定BMI，并于6：00—8：00抽取空腹静脉血测定FBG、HbA1c、2hPG水平。

1.3.2血清超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧类物质(ROS)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性及丙二醛(MDA)含量分别于治疗前及治疗后24周6:00—6:30抽取静脉血5 mL，注入玻璃试管中，静置10 min，以3 000 r/min离心10 min，分离血清在-70 ℃超低温冰箱内保存待测。按试剂盒(南京建成生物试剂公司产品)说明测定SOD、ROS、GSH-Px活性及MDA含量。

1.3.3视网膜中央动脉(CRA)、睫状后动脉(PCA)的血流速度应用GE Vivid 7彩色超声诊断仪测定，探头频率5～10 MHz。患者取仰卧位，双眼自然闭合，探头置于眼睑上方．不对眼球施加压力，水平扫描。当屏幕上清楚地显示球后视神经暗区并出现红色和蓝色血流显示时，用脉冲多普勒检测CRA、PCA血流速度，取样部位位于球后视神经暗区中央距球后壁1～3 mm处，取样容积1.5 m，声束与血流夹角<20°。测量并计算收缩期最高血流速度(PSV)、舒张末期最低血流速度(EDV)、阻力指数(RI)。检测时患者血压和眼压均在正常范围内。

1.3.4不良反应观察2组用药期间不良反应发生情况，记录低血糖发生情况。

2结果

2.12组治疗前后HbA1c、FBG、2hPG、BMI比较治疗后2组HbA1c、FBG、2hPG、BMI均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后HbA1c、FBG、2hPG、BMI比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后血清SOD、GSH-Px、MDA、ROS比较治疗24周后2组SOD、GSH-Px均较治疗前明显升高(P均<0.05)，MDA、ROS均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后CRA、PCA的血流速度比较治疗后2组CRA、PCA的血流速度均明显高于治疗前(P均<0.05)，且观察组上述指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组不良反应发生情况对照组出现腹部不适1例(2%)，恶心伴呕吐1例(2%)，皮疹2例(4%)，低血糖1例(2%)，肝酶升高2例(4%)，不良反应发生率为14%；观察组出现腹部不适2例(4%)，恶心伴呕吐1例(2%)，皮疹3例(6%)，低血糖1例(2%)，肝酶升高2例(4%)，不良反应发生率为18%。出现低血糖者立即给予口服糖块后约20 min后血糖升高至正常范围。肝酶升高患者给予多烯磷脂酰胆碱+甘草酸二氨注射液对症治疗后好转。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2　2组治疗前后血清SOD、GSH-Px、MDA、ROS比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3　2组治疗前后CRA、PCA的血流速度比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

3讨论

胰高糖素样肽-1(GLP-1) 类似物与DPP-4抑制剂是两类新型降糖药物，其中GLP-1主要通过作用于胰岛β细胞来促进胰岛素的合成和分泌[4-5]，并刺激其细胞分化[6]；DPP-4能降解血中的GLP-1，DPP-4抑制剂可选择性作用于DPP-4，与DPP-4活性部位结合，抑制GLP-1的降解而降低血糖。

氧化应激是指机体受到内、外界环境中各种有害刺激时，体内或细胞内氧自由基的产生超过了清除能力，导致组织、细胞损伤[7]。目前研究认为氧化应激与内皮细胞功能障碍和细胞凋亡有着密切关系，可引起糖尿病血管性病变，无论在糖尿病个体的视网膜，还是高糖环境中培养的视网膜内皮细胞和周细胞中都可观察到氧化应激增强[8]。氧化应激指标中 SOD和GSH-Px可有效清除体内氧自由基，保护机体免受损伤，而高糖状态可增加自由基浓度,并抑制其清除，导致机体损伤[9]。ROS能攻击生物膜中的不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化反应，导致SOD被大量消耗，从而不能有效清除自由基[10]。MDA的含量可反映机体内脂质过氧化程度和氧化应激水平。本研究结果显示，治疗后观察组SOD、GSH-Px明显高于对照组， MDA、ROS明显低于对照组，提示阿格列汀联合二甲双胍能很好地改善2型糖尿病患者机体氧化平衡失调状态，与Woo等[9]结果相同。

目前研究发现，糖尿病患者视网膜微循环阻力提高，血流速度下降，视网膜血流灌注不良，原因在于视网膜的毛细血管、小动脉、小静脉的血管基底膜增厚，导致管腔狭窄[11]；血流速度不断降低，血流灌注不断减少，加重了视网膜的缺氧缺血，引起血管新生；同时细胞的通透性增加，渗出及纤维增生使视网膜病变由单纯型向增殖型发展。本研究结果显示，治疗后2组CRA、PCA的血流速度均明显高于治疗前，且观察组改善情况明显优于对照组，说明控制血糖可以改善糖尿病患者的眼底血流速度，阿格列汀联合二甲双胍治疗效果更好。

本研究结果还显示，治疗24 周后2组 HbA1c、FBG、 2hPG、BMI均较治疗前明显降低，且观察组各指标改善情况均明显优于对照组，提示阿格列汀与二甲双胍均能有效降低血糖，并有减肥作用，且两者联合应用效果更佳；2组不良反应发生率均较低，患者耐受性好。

综上所述，阿格列汀联合二甲双胍可改善2型糖尿病患者球后动脉血流速度及机体氧化与抗氧化失衡状态，且不增加低血糖风险，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1]Rizzo MR,Barbieri M,Marfella R,et al. Reduction of oxidative stress and inflammation by bluntingdaily acuteglucose fluctuations in patients with type 2 diabetes:role of dipeptidylpeptidase-Ⅳ inhibition[J]. Diabetes Care,2012,35(10):2076-2082

[2]周岩,姬秋和. 阿格列汀在2型糖尿病治疗中的研究进展[J]. 中华内分泌代谢杂志,2014,30(10):868-871

[3]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南[S]. 2010

[4]Lovshin JA,Drucker DJ. lncretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus[J]. Nat Rev Endocrinol,2009,5(5):262-269

[5]Hayes MR,DE,Jonghe BC,Kanoski SE. Role of the glucapon-like-eptide-1 receptor in the control of energy balance[J]. Physiol Behav,2010,100(5):503-510

[6]安洪亮,时友忠,程敏,等. 治疗2型糖尿病的新药-Canagliflozin[J].中国新药杂志,2013,22(21):2467-2469

[7]Runge MS,Molnar K,Madamanchi NR. “Old” hearts and arteries:the role of oxidative stress[J]. Trans Am Clin Climatol Assoc,2010,121(121):52-58

[8]Kowluru RA,Tang J,Kern TS. Abnormalities of retinal metabolism in diabetes and experimental galactosemia.Ⅶ.Effect of long-term administration of antioxidants on the development of rentinopathy[J]. Diabetes，2001,50(8):1938-1942

[9]Woo HD,Kim BM,Kim YJ,et al. Quercetin prevents necrotic cell death induced by co-exposure to benzo(a)pyrene and UVA radiation[J]. Toxicol In Vitro,2008,22(8):1840-1845

[10] 仇万山,陈亦江. 线粒体结构、功能和常用研究方法[J]. 国际麻醉学与复苏杂志,2007,28(3):282-285

[11] Mendivel A,Cuartero V,Mendivil MP. Ocular blood flow velocities in patients with proliferative diabetic retinopathy and healthy volunteers：a prospective study[J]． Br J Opht halmol,1995,79(5):413-415

Effect of alogliptin combined with metformin on hemodynamic changes of retrobulbar arterytype and oxidative stress indexes in 2 diabetes patients

ZHAO Yueping1, LIU Jing1, TAI He1, DONG Qianyan2, KUANG Jinsong2

(The General Hospital of Liaoning Province Policed Army, Shenyang 110034, Liaoning, China; 2.The Fourth People’s Hospital of Shenyang, Shenyang 110031, Liaoning, China)

Abstract:Objective It is to observe the effect of alogliptin combined with metformin on hemodynamic changes of retrobulbar arterytype and oxidative stress indexes in 2 diabetes patients, and evaluate its efficacy and safety. Methods 100 patients with type 2 diabetes were randomly divided into observation group (n=50) and control group(n=50). The patients in the control group were treated with metformin, and the ones in the observation group were treated with metformin combined with alogliptin. Both groups were regularly treated for 24 weeks.The changes of hemodynamic indexes of central retinal artery (CRA) and short posterior ciliary artery (PCA), and body mass index (BMI), glycosylated hemoglobinA1c(HbA1c), fasting plasma glucose (FBG), 2-hour postprandial blood glucose(2hPG), serum activity of SOD, ROS, GSH-Px and content of MDA before and after treatment were observe, the side effects were recorded during treatment. Results After treatment, the activity of SOD, GSH-Px and blood flow speed of CRA and PCA were higher while ROS, MDA, FBG, 2hPG, HbA1c, BMI were lower than that before treatment in both groups (P<0.05), and the improvements of the indexes above in observation group were better than that in control group (P<0.05). There was no significant difference in the occurrence of side effect between the two groups during treatment. Conclusion Alogliptin combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes can effectively improve the imbalance of the oxidative related substances in the serum to improve retrobulbar artery hemodynamics, and does not increase the risk of hypoglycemia, which is worthy of clinical popularization and application.

Key words:type 2 diabetes; diabetic retinopathy; central retinal artery; alogliptin; oxidative related substances; metformin

[收稿日期]2015-12-06

[中图分类号]R587.1

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)11-1163-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.11.006

[作者简介]赵跃萍，女，主要从事糖尿病及其并发症防治工作。[通信作者]邰贺，E-mail:tai_he83@126.com