肾癌根治术后益气解毒方联合细胞因子辅助治疗临床疗效评估

原小斌, 王　鹏, 赵文兵, 王毅东, 耿仲平(山西省中西医结合医院，太原　030013; 通讯作者，E-mail: wyd163com@163.com)



肾癌根治术后益气解毒方联合细胞因子辅助治疗临床疗效评估

原小斌, 王鹏, 赵文兵, 王毅东*, 耿仲平(山西省中西医结合医院，太原030013;*通讯作者，E-mail: wyd163com@163.com)

摘要：目的评估肾癌根治术后益气解毒方联合细胞因子辅助治疗的效果。方法选取确诊为T1-3N0M0分期肾细胞癌且接受肾癌根治术、目前呈无瘤状态的40例患者入组，运用随机数字表法分为加用益气解毒方组(益气解毒方+IL-2+干扰素-α2b)和免疫调节治疗组(IL-2+干扰素-α2b)，每组各20例。按照各组上述给药方案给予治疗，8周为1个疗程。治疗2个疗程后，运用尼莫地平法计算各组疗效积分比后得出治疗有效率，评价其临床常见症状改善情况；运用Karnofsky评分系统评价各组患者术后各阶段体力恢复状况；运用欧洲癌症治疗与研究组织生活品质核心问卷EORTC QLQ-C30 (V3.0中文版) 定量评估各组患者术后生活质量变化情况；同时根据美国国立肿瘤研究院(NCI)抗癌药物扩大通用毒性标准(CTC3.0版)评价各组患者接受治疗期间的不良反应情况。结果治疗后加用益气解毒方组在治疗有效率(95.0% vs 50.0%)、Karnofsky评分(87.64±6.51 vs 80.30±11.03)、EORTC QLQ-C30评分(68.79±10.57 vs 54.83±16.24)方面均显著高于免疫调节治疗组(P<0.05)；不良反应方面，加用益气解毒方组患者发热(60.0% vs 80.0%)、恶心呕吐(50.0% vs 80.0%)、乏力(55.0% vs 85.0%)、厌食(40.0% vs 65.0%)、腹泻(35.0% vs 60.0%)及关节疼痛(30.0% vs 50.0%)发生率均显著低于免疫调节治疗组(P<0.05)。结论肾癌根治术后益气解毒方联合细胞因子辅助治疗，能够有效降低细胞因子治疗不良反应、显著改善患者体力状况，有效提高患者生活质量及治疗满意度。

关键词：肾细胞癌;益气解毒方;IL-2;干扰素-α2b

Clinical efficacy of traditional Chinese medicine Yiqijiedu formula combined with immunomodulators in the treatment of renal cell carcinoma

YUAN Xiaobin, WANG Peng, ZHAO Wenbing, WANG Yidong*, GENG Zhongping

(DepartmentofUrology，ShanxiIntegratedTraditionalandWesternMedicineHospital，Taiyuan030013，China;*Correspondingauthor，E-mail:wyd163com@163.com)Abstract：ObjectiveTo evaluate the clinical effect of traditional Chinese medicine Yiqijiedu formula combined with immunomodulators(IL-2 and INF-α2b) in the post-operative treatment of the patients with renal cell carcinoma.MethodsA total of 40 patients with renal cell carcinoma undergoing the radical nephrotectomy, were randomly assigned into two groups:group A (Yiqijiedu formula+IL-2 and INF-α2b,n=20) and group B (only IL-2 and INF-α2b,n=20).The clinical efficacy was evaluated after 2 courses of therapy according to the clinical symptom amelioration,the Karnofsky score, the score of EORTC QLQ-C30 and the toxicity.ResultsThe effective rates were higher in group A than in group B(P<0.05) in the aspects of clinical symptom amelioration (95.0%vs50.0%), Karnofsky score (87.64±6.51vs80.30±11.03) and score of EORTC QLQ-C30 (68.79±10.57vs54.83±16.24). The incidences of fever (60.0%vs80.0%), nausea and vomiting (50.0%vs80.0%), fatigue (55.0%vs85.0%), anorexia (40.0%vs65.0%), diarrhea (35.0%vs60.0%) and arthralgia (30.0%vs50.0%) were lower in group A than in group B(P<0.05).ConclusionThe therapy of Yiqijiedu formula combined with immunomodulators is a feasible and effective procedure for the post-operative patients with renal cell carcinoma, which can alleviate the symptoms, improve the quality of life, elevate the level of immunofunction and reduce the toxicity.Key words:renal cell carcinoma;Yiqijiedu formula;IL-2;interferon -α2b

肾细胞癌是泌尿系统常见肿瘤，发病率位居第二位，约占成年人恶性肿瘤的2%-3%[1]。流行病学调查显示其平均发病率约3.7/10万，且近年来呈现逐年升高态势[2]。目前手术治疗是肾细胞癌较为可靠的治疗手段，但有报道显示仍有约20%-30%的pT1b-pT2期患者在术后1-2年内发生复发、转移[3]，术后辅助治疗已成为肾细胞癌综合治疗理念中不可缺少的组成部分。肾细胞癌对放疗不敏感，根治术后的跟踪辅助治疗目前仍主要以细胞因子IL-2结合INF-α的免疫治疗为主，但存在不良反应发生率高及患者耐受性差等诸多问题[4]。在此背景下，如何在保证术后细胞因子免疫辅助治疗疗效的同时，最大限度降低药物不良反应并有效提高患者耐受性及生活质量一直是临床医师着力解决的难题之一。我们总结多年临床经验，以莪术、龙葵、白芍、白术等药为基础构建益气解毒方，在多年临床实践中作为肾癌根治术后患者的中药辅助方案加以应用，收到了良好的效果。本研究拟以随机对照临床试验的形式，定量评估肾癌根治术后益气解毒方联合细胞因子辅助治疗的效果,现具体报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014-01～2015-03就诊于山西省中西医结合医院泌尿外科并临床确诊为肾细胞癌且接受肾癌根治术治疗后的40例患者进入该研究。纳入标准如下：临床诊断为肾癌并接受肾癌根治术治疗，术后病理确诊为肾细胞癌且肿瘤分期为pT1-3N0M0；术后呈无瘤状态；术后至进入该研究之前未接受过任何中药及细胞因子治疗；无IL-2、INF-α2b及中药使用禁忌证。

排除标准如下：合并包括严重的心脑血管系统、精神、造血系统疾病，不能耐受或配合治疗者；活动性感染患者；妊娠或哺乳期女性患者；既往对IL-2、INF-α2b及中药治疗过敏或属过敏体质者。本研究经山西省中西医结合医院医学伦理委员会审议通过，所有患者在接受治疗前均被充分告知该研究的内容及风险，并签署书面知情同意书。

1.2分组设计

本试验属前瞻性随机单盲对照临床试验。运用随机数字表法将40例入选患者随机分为加用益气解毒方组(益气解毒方+IL-2+INF-α2b)、免疫调节治疗组(IL-2+INF-α2b)，每组各20例。8周为1个疗程，每位患者接受2个疗程。患者随机入组后，医师根据患者具体分组情况给予其既定用药方案，过程中不向患者透露其他入组患者的任何治疗信息。

1.3用药方案

益气解毒方(莪术10 g，龙葵40 g，白芍20 g，白术20 g，采用山西省中西医结合医院煎药器统一煎制)，200 ml/次，口服，每日2次。细胞因子免疫治疗前1周开始持续服用中药益气解毒方，至细胞因子免疫治疗2个疗程治疗结束。

注射用重组人IL-2(北京四环生物制药有限公司，1 mIU/瓶)：皮下注射0.5-3 mIU，第l-5天每日一次，周六、周日休息，8周为1个疗程。疗程间休息3月，2个疗程后评价疗效。

注射用重组人干扰素-α2b(哈药集团生物工程有限公司，3 mIU /支)：皮下注射0.5-3 mIU，隔日注射一次，8周为一个疗程，疗程间休息3月，2个疗程后评价疗效。

1.4观察评价指标

临床常见中医症候改善情况:运用尼莫地平法在两组患者接受不同治疗前后获得其腰脊酸软、倦怠乏力、口干咽燥、五心烦热、食少纳呆、大便异常六项典型指标的中医症候评分。计算相应症候的积分比=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。并进一步按照“70%≤积分比<100%为治疗显效，30%≤积分比<70%为治疗有效，积分比<30%为治疗无效”的标准计算治疗有效率。

参考Karnofsky体力状况评分系统[5]评价两组患者在接受治疗前后的体力改善状况。具体分值为0-100分，分值越高则提示体力状况越好。

生命质量评价：参考欧洲癌症治疗与研究组织生活品质核心问卷EORTC QLQ-C30(V3.0中文版)评价两组患者治疗前后的生活质量变化情况。EORTC QLQ-C30问卷包括功能子量表、症状子量表、呼吸困难、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻、经济困难及总体健康状况9大部分，其中功能子量表又包含躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能及社会功能五个评估分项，症状子量表又下分乏力、疼痛和恶心呕吐3个评估分项。功能子量表及总体健康状况评分越高则提示生活品质越好；反之，症状子量表评分越高则提示生活品质越差。

不良反应情况：依据美国国立肿瘤研究院(NCI)制定的肿瘤用药扩大通用毒性标准(CTC3.0版)评价两组患者接受治疗期间的不良反应，根据程度由轻到重分为Ⅰ-Ⅳ度，无明显不良反应则记为0度。

1.5统计学方法

定量资料以均数±标准差描述，定性资料以百分率描述，所有数据均采用SPSS 20.0统计软件计算分析。定性资料采用χ2检验及秩和检验；定量资料符合正态分布采用t检验；不符合正态分布采用秩和检验。以P<0.05作为差异有统计学意义。

2结果

2.1临床常见中医症候改善情况

两组患者在治疗前各指标具有可比性(P>0.05)。加用益气解毒方组患者接受治疗后在腰酸膝软、倦怠乏力、口干咽燥、五心烦热及食少纳呆方面的评分均显著低于其接受治疗前的分值(P<0.05)，提示该组患者接受相应治疗后在上述症候方面显著改善；而免疫调节治疗组患者接受治疗后仅在口干咽燥方面评分显著低于其治疗前分值(P<0.05)，且大便不爽一项的分值在其接受治疗后较前显著提高(P<0.05)。在组间疗效比较方面，两组患者接受治疗之后，加用益气解毒方组在倦怠乏力及食少纳呆两项指标评分方面显著低于免疫调节治疗组(P<0.05，见表1)。

中医症候加用益气解毒方组(n=20)免疫调节治疗组(n=20)治疗前治疗后治疗前治疗后腰脊酸软1.83±0.520.79±0.16*1.32±0.211.24±0.43倦怠乏力2.05±0.331.18±0.49*#1.89±0.171.82±0.26口干咽燥1.98±0.641.04±0.73*1.73±0.491.21±0.55*五心烦热1.21±0.260.64±0.22*1.26±0.921.22±0.83食少纳呆1.53±0.460.71±0.58*#1.50±0.441.58±0.72大便不爽1.14±0.371.10±0.421.22±0.391.84±0.81*

组内与治疗前比较，*P<0.05；与免疫调节治疗组比较，#P<0.05

进一步计算两组患者的治疗有效率，发现20例加用益气解毒方组患者中治疗显效6例，有效13例，无效1例；20例免疫调节治疗组患者中治疗显效为2例，有效为8例，无效为10例；加用益气解毒方组患者总有效率显著高于免疫调节治疗组患者 (95.0%vs50.0%,P<0.05，见表2)。

表2各组患者治疗有效率比较例(%)

Table 2Comparison of therapeutic response rate between two groups cases(%)

组别n显效有效无效有效率加用益气解毒方组206(30.0)13(65.0)1(5.0)19(95.0)*免疫调节治疗组202(10.0)8(40.0)10(50.0)10(50.0)

*经Ridit检验，t=3.278,P<0.05

2.2Karnofsky体力状况评分

两组患者在治疗前Karnofsky评分具有可比性(P>0.05)。两组患者接受治疗后Karnofsky评分均显著高于其各自接受治疗前的分值(P<0.05)，提示两组患者接受相应治疗后体力状况较治疗前均显著改善。在组间比较方面，两组患者接受治疗之后，加用益气解毒方组Karnofsky评分显著高于免疫调节治疗组(P<0.05，见表3)，提示加用益气解毒方组患者接受治疗后体力状况改善程度较免疫调节治疗组患者更为明显。

组别n治疗前治疗后加用益气解毒方组2074.28±8.3387.64±6.51*#免疫调节治疗组2073.86±7.6480.30±11.03*

组内与治疗前比较，*P<0.05；与免疫调节治疗组比较，#P<0.05

2.3EORTC QLQ-C30生命质量评分

两组患者在治疗前各观察指标具有统计可比性(P>0.05 )。加用益气解毒方组患者接受治疗后在功能子量表方面，除认知功能无明显变化外，其余四项功能分指标评分均较治疗前显著提高(P<0.05)；而症状子量表方面，疼痛症状无明显变化，乏力症状评分较治疗前显著降低(P<0.05)，但恶心呕吐症状较前加重(P<0.05)；此外，加用益气解毒方组患者接受治疗后失眠症状较治疗前改善(P<0.05)，而腹泻症状有所加重(P<0.05)，经济困难情况也较治疗前更为明显(P<0.05)，总体健康状况较治疗前显著好转(P<0.05)。免疫调节治疗组患者接受治疗后在功能子量表方面，除认知和情绪功能无明显变化外，其余三项功能分指标评分均较治疗前显著提高(P<0.05)；症状子量表方面，除疼痛症状无明显变化外，其余两项症状分指标评分均较治疗前显著增高(P<0.05)；失眠症状、食欲丧失情况、腹泻及经济困难情况在治疗后均较治疗前加重(P<0.05)，而总体健康状况无明显变化。两组患者接受治疗之后，加用益气解毒方组在角色及情绪功能指标改善方面要显著优于免疫调节治疗组患者(P<0.05)，而在乏力和恶心呕吐症状方面要显著低于免疫调节治疗组患者(P<0.05)，失眠及食欲评分亦低于免疫调节治疗组患者(P<0.05)，最终加用益气解毒方组在总体健康状况改善方面显著优于免疫调节治疗组患者(P<0.05，见表4)。

表4各组患者治疗前后生命质量EORTC QLQ-C30评分比较(χ±s)

Table 4Comparison of EORTC QLQ-C30 score between two groups before and after treatment(χ±s)

中医症候加用益气解毒方组(n=20)免疫调节治疗组(n=20)治疗前治疗后治疗前治疗后功能子量表 躯体功能47.52±11.2958.33±12.32*43.61±7.8548.78±16.24* 角色功能54.37±8.7071.26±10.18*#58.81±10.2266.37±12.06* 认知功能59.81±9.9260.27±7.2556.44±12.1257.07±8.35 情绪功能52.64±13.9174.55±16.26*#48.93±6.6450.02±10.14 社会功能50.03±7.8369.18±10.69*53.83±14.4960.27±9.92*症状子量表 乏力42.24±15.2929.10±6.56*#43.88±12.0152.37±9.41* 疼痛26.66±7.2425.53±11.1629.41±7.2928.16±10.78 恶心呕吐13.33±4.2525.24±18.65*#15.61±8.8534.37±11.12* 呼吸困难21.78±6.0622.04±5.3123.44±8.0823.51±4.03 失眠42.52±12.2824.19±17.88*#42.13±15.5652.85±6.10* 食欲丧失24.17±13.3725.06±9.92#25.13±14.3143.99±18.25* 便秘27.74±5.8328.13±4.3924.28±11.1024.38±7.73 腹泻35.36±10.9248.82±7.23*33.35±12.1549.43±4.96* 经济困难39.40±3.2851.29±10.15*40.62±8.5350.02±8.38* 总体健康状况54.40±9.3068.79±10.57*#56.53±10.6654.83±16.24

组内与治疗前比较，*P<0.05；与免疫调节治疗组比较，#P<0.05

2.4不良反应发生率

在各自接受治疗后，加用益气解毒方组患者在发热、恶心呕吐、乏力、厌食、腹泻及关节疼痛方面的不良反应发生率显著低于免疫调节治疗组患者(P<0.05)；而在白细胞计数下降、贫血及肝功能损害事件发生率方面，两组患者无明显统计学差异(P>0.05，见表5)。

表5各组患者治疗不良反应发生率比较 (例，n=20)

Table 5Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups (cases，n=20)

症状组别0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度发生率(%)χ2P发热加用益气解毒方组81110060.04.120.041免疫调节治疗组41420080.0恶心呕吐加用益气解毒方组10910050.06.460.037免疫调节治疗组41321080.0乏力加用益气解毒方组91010055.08.290.036免疫调节治疗组31421085.0厌食加用益气解毒方组12710040.010.030.024免疫调节治疗组71111065.0腹泻加用益气解毒方组13700035.014.430.015免疫调节治疗组81200060.0关节疼痛加用益气解毒方组14510030.011.640.022免疫调节治疗组10820050.0白细胞计数下降加用益气解毒方组12800040.00.120.752免疫调节治疗组11531045.0贫血加用益气解毒方组18200010.001.000免疫调节治疗组18110010.0肝功能损害加用益气解毒方组1910005.001.000免疫调节治疗组1910005.0

3讨论

肾癌属于中医学的“血尿”、“腰痛”、“积症”范畴。从整体观念出发，中医认为肿瘤是“全身为虚， 局部为实”的全身性疾病。在此理论基础上，具体到肾癌，虚、瘀、痰、毒贯穿了该病发生发展的全病程。针对这一特点，肾癌的中医药治疗强调以扶持正气、清化瘀毒、化痰通络、活血化瘀为主要原则，扶正培本是中医治疗肿瘤贯穿始终的原则。

在这一理论及思想指导下，我们参考古方并总结多年临床经验，构建了以莪术、龙葵、白芍、白术等药为基础的益气解毒方。莪术有扶正补虚之功，同时传统中医还认为莪术具有消积止痛之功效，可逐瘀散结，行气破血，达到消癥散结从而抑制肿瘤的生长，故以其为君药。龙葵具有清热解毒、散瘀消肿之功效，以助莪术消积化瘀，因任之为臣药。白术性温，味甘、苦，归脾、胃经。可健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎。应用白术可补益脾胃，温养阳气以达滋补后天之本。白芍性微寒, 味苦、酸, 归肝、脾经，具养血柔肝、敛阴止汗、平抑肝阳之功效，方中取白术配伍白芍主在补中，益精气，从而气血双生，达到“正气存内，邪不可干”的治疗效果，因此同为佐药。由上述四药为主组成的益气解毒方，充分体现了中医治疗肾癌注重补养气血、益气健脾、扶持根本的治疗思路与理念。

在前期的一项研究[7]当中，我们发现益气解毒方在体外对肾癌Renca细胞增殖有较强的抑制作用。在体内实验中，益气解毒方可显著抑制移植性小鼠肾癌的生长，下调Renca肾癌细胞P-糖蛋白(P-gp)的表达，增加胞内药物浓度，杀伤肿瘤细胞；下调Renca肾癌细胞凋亡抑制基因蛋白Survivin表达，上调Renca肾癌细胞抑癌基因PTEN的表达，诱导肾癌细胞的凋亡；下调肿瘤间质血管内皮生长因子(VEGF)，抑制肿瘤新生血管的形成，减少肿瘤的生长。此外，我们的另一项研究[8]发现益气解毒方能够使荷瘤小鼠脾脏细胞中CD4+T细胞和CD8+T细胞数量、CD4+/CD8+的比值及血清中IFN-γ的水平，提示益气解毒方可以诱导Th1 免疫反应，合成分泌Th1 型细胞因子，对IFN-γ表现出正调节作用，参与NK 细胞、CTL 细胞和巨噬细胞的激活协同发挥抗肿瘤作用。说明益气解毒方对改善肾癌患者机体免疫抑制和纠正免疫调节机能紊乱状态有独特的积极作用，在促进杀伤肿瘤细胞同时，又重建或增强机体免疫功能，对肾癌患者恢复具有积极的意义。

在上述实验基础上，本研究针对单用细胞因子免疫治疗及联合益气解毒方用药的两类肾癌术后患者，运用尼莫地平法计算的疗效积分比后得出治疗有效率，评价其临床常见症状改善情况；运用Karnofsky评分系统评价各组患者术后各阶段体力恢复状况；运用欧洲癌症治疗与研究组织生活品质核心问卷EORTC QLQ-C30 (V3.0中文版) 定量评估各组患者术后生活质量变化情况；同时根据NCI抗癌药物扩大通用毒性标准(CTC3.0版)评价各组患者接受治疗期间的不良反应情况。研究结果表明，肾癌根治术后益气解毒方联合细胞因子辅助治疗，显著提高患者术后用药期间的体力状况及生活品质，同时还能有效降低细胞因子免疫治疗期间的不良反应事件发生率，提高患者的耐受程度及治疗安全性。因此，我们认为，益气解毒方可作为肾细胞癌患者手术治疗之后常规的辅助中药在临床上加以运用，配合细胞因子免疫治疗形成的肾癌术后中西医结合综合疗法优势独特，具有广阔且光明的临床应用前景。

本研究由于针对每一位入组患者的研究时间起点均为肿瘤根治切除后，同时经检测确认呈术后无瘤状态方可入组，因此所有入组患者经手术干预后，其术前肿瘤分期不会影响到两组患者间的可比性。此外，所有入组患者均由山西省中西医结合医院泌尿外科同一位高年资医师(王毅东主任医师)实施手术，客观上也有利于避免因不同医院不同术者手术切除手法及风格不同造成的偏倚。样本量偏少、单中心及单盲设计是本研究的主要不足之处，未来多中心前瞻性大样本量随机双盲对照研究的进一步开展将会为该方剂的推广应用提供证据水平更高、更确凿的临床试验依据。

参考文献：

[1]Wein AJ.坎贝尔-沃尔什泌尿外科学[M].9版.郭应禄，周利群，译. 北京:北京大学出版社,2009:1668-1669.

[2]Liou LS,Shi T,Duan ZH,etal.Microarray gene expression profiling and analysis in renal cell carcinoma[J].BMC Urol,2004,4(1):9-20.

[3]Subramanian VS,Stephenson AJ,Goldfarb DA,etal.Utility of preoperative renal artery embolization for management of renal tumors with inferior vena caval thrombi[J].Urology,2009,74(1):154-159.

[4]那彦群，叶章群,孙颖浩,等.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南[M].北京:人民卫生出版社,2013:3-19.

[5]Perez Valdivieso JR,Bes-Rastrollo M,Monedero P,etal.Karnofsky performance score in acute renal failure as a predictor of short-term survival[J].Nephrology,2007,12(6):533-538.

[6]万崇华,陈明清,张灿珍,等.癌症患者生命质量测定量表EORTC QLQ-C30中文版评介[J].实用肿瘤杂志,2005,20(4):353-355.

[7]王毅东,赵文兵,王鹏,等.益气活血解毒方治疗肾癌作用机制的动物实验研究[J].中华中医药学刊,2013,31(4):804-807,962.

[8]赵文兵,王毅东,王鹏,等.益气活血解毒方对肾癌小鼠免疫功能调节作用机制的研究[J].中华中医药学刊,2014,32(2):372-375.

[收稿日期：2015-10-08]

作者简介：原小斌,男,1984-05生,博士，主治医师.

中图分类号：R737.11

文献标志码：A

文章编号：1007-6611(2016)01-0074-06

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.01.018

基金项目：山西省卫生厅科技攻关项目(201301102)