急性间质性肾炎合并肝脾、多发淋巴结肿大一例

金　梦，李　超，文煜冰，赵大春，李雪梅

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院　1消化内科　2肾内科　3病理科，北京 100730



·病例报告·

急性间质性肾炎合并肝脾、多发淋巴结肿大一例

金梦1，李超2，文煜冰2，赵大春3，李雪梅2

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院1消化内科2肾内科3病理科，北京 100730

关键词：急性间质性肾炎；EB病毒；淋巴结肿大

本文报告1例经肾活检诊断急性间质性肾炎，同时临床合并肝脾及多发淋巴结肿大的青年女性患者，同时对其病因进行鉴别诊断，对相关的治疗进展加以概述，以期提高对该病的认识。

临床资料

患者女，16岁，主因“发热、眼睑浮肿、尿中泡沫增多2月余”于2015年3月4日入院。2014年12月中旬患者受凉后发热，自服“扑热息痛、头孢类抗生素”3日缓解。同月底自觉双眼睑水肿，伴尿中泡沫增多。2015年2月4日于外院住院查血常规：血红蛋白 101 g/L，余正常；尿常规：白细胞 2～4个/高倍视野，尿蛋白、尿潜血(-)；血生化：血肌酐107 μmol/L，尿素 6.4 mmol/L，碳酸氢根 21.2 mmol/L，血白蛋白、电解质均正常；C反应蛋白12.69 mg/L，血沉130 mm/h。住院期间间断发热，伴咽痛、声音嘶哑、咳嗽、咳白色粘痰，未予特殊治疗，2月14日复查提示贫血、肾功能损害均较前加重(血红蛋白80 g/L、血肌酐128 μmol/L、尿素9.72 mmol/L)，伴代谢性酸中毒(血生化示碳酸氢根 15.2 mmol/L)。院外自服中药数日，水肿无缓解。既往：过敏性紫癜、功能性月经失调。入院查体：血压 91/63 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脉搏 130 次/min，双睑水肿，睑结膜苍白，浅表淋巴结未及，双肺未闻及干湿啰音，心率130次/min，心律齐，肝肋下3指，脾肋下4指，双侧肾区叩痛(-)，双下肢无水肿。入院检查：血常规：血红蛋白82 g/L，网织红细胞百分比 1.81%，铁4项提示缺铁性贫血；尿常规+沉渣：尿蛋白 0.3 g/L，白细胞、红细胞(-)；肝功能：血白蛋白 35～37 g/L，乳酸脱氢酶 252 U/L，余正常；肾功能：血肌酐 117～139 μmol/L，尿素 6.35～7.8 mmol/L，二氧化碳结合力 17.4 mmol/L，血钙 2.06 mmol/L，血磷 1.53 mmol/L；超敏C反应蛋白 29.12 mg/L，血沉>140 mm/h；24 h尿蛋白：1.01 g/24 h(1 900 ml)；尿蛋白电泳：总蛋白 66.6%，肾小球来源尿蛋白33.4%；肾小管功能检查：存在肾小管重吸收功能障碍，尿N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶/尿肌酐 5.21 U/mmol，尿转铁蛋白 2.82 mg/L，尿α1微球蛋白 41.3 mg/L，尿β2微球蛋白 91.4 mg/L。泌尿系超声：右肾14.4 cm×5.5 cm×4.8 cm，左肾14.9 cm×5.9 cm×5.3 cm，双肾皮质回声增强，皮髓分界不清。感染指标：Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus，EBV)-DNA：15 000 拷贝/ml(血清)，5×107拷贝/ml(外周血淋巴细胞内)；EBV- IgA/EA、IgA/VCA、IgG/VCA(+)；CMV-DNA、CMV- PP65、感染8项、血结核T细胞酶联免疫斑点试验、降钙素原(-)。肿瘤指标：抗链抗原19- 9 84 U/ml，抗链抗原12 571.1 U/ml，癌胚抗原、免疫球蛋白G亚型4(-)。免疫指标：抗核抗体谱、抗可提取核抗原抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体谱(-)。血液系统相关指标：血清蛋白电泳、血/尿免疫固定电泳(-)；骨髓涂片：增生活跃，可见吞噬细胞及吞噬血细胞现象；骨髓活检未见明显异常。胸腹盆CT平扫：肝、脾、双肾体积饱满；纵膈、右侧心膈角、双肺门、肠系膜根部及腹膜后多发增大淋巴结，双侧锁骨上窝散在淋巴结(图1)。电子喉镜未见新生物。眼科会诊未见葡萄膜炎。肾穿病理：免疫荧光(-)；光镜：肾小球未见异常，肾小管上皮细胞可见空泡变性及刷状缘脱落，管腔内可见蛋白管型及大量白细胞管型，可见弥漫分布的肾小管基底膜增厚和肾小管萎缩，部分肾小管正常结构消失，代之以弥漫的大量密集的单个核细胞浸润，伴轻度间质纤维化，肾内小血管未见异常(图2)；免疫组织化学：CD138、CD20、CD3、CD38、IgG(+)，IgG4(-)。为明确诊断行胸腔镜下纵膈淋巴结活检术，病理：反应性增生；免疫组织化学：EB病毒编码小RNA(+)，CD138、CD20(散在+)，CD3、CD38(+)，CD34(血管+)，IgG、IgG4(散在+)，Ki- 67(指数 8%)。治疗方面：入院后予碱化、补铁、促红细胞生成素治疗。患者反复高热，多次血培养、痰培养均阴性，3月21日加用泼尼松 20 mg口服、每日1次，热峰较前下降，每日凌晨仍有体温上升趋势，遂将泼尼松服用方式调整为10 mg口服、早晚各1次，体温降至正常。复查血肌酐降至70 μmol/L，超敏C反应蛋白降至7.79 mg/L，血沉降至83 mm/h；胸腔镜术后患者再次发热，伴全血细胞减少、肝损，血培养阴性，头孢他啶抗感染无效，复查骨穿示噬血活动度同前，考虑EB病毒活动可能性大，激素改为甲强龙40 mg静脉输液、每日1次，5日后改为泼尼松25 mg口服、早晚各1次，患者体温恢复正常，4月16日复查血肌酐 70 μmol/L，尿素 10.17 mmol/L，肾脏B超示双肾较入院前缩小(右肾长径13.0 cm，左肾长径14.0 cm)，予以出院。随访至2015年9月，患者仍间断发热，激素、人免疫球蛋白治疗后体温可维持正常数周，监测血常规、肝肾功大致正常，EBV-DNA(血清)7 100～48 000拷贝/ml，尚未发现血液系统恶性肿瘤证据。

讨论

患者青年女性，亚急性病程，临床表现为肌酐升高、非肾病范围蛋白尿(小分子蛋白约占50%)、代谢性酸中毒、贫血，诊断急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis，AIN)成立。AIN常见病因包括药物和感染。病程中先后服用非甾体类解热镇痛药、头孢类抗生素、不明成分中药，虽未出现典型的药疹及血嗜酸性粒细胞升高，药物导致AIN不能完全除外；感染导致的AIN常见于细菌性肾盂肾炎，患者起病虽有发热，但无腰痛和尿路刺激征，基本除外急性肾盂肾炎导致AIN的可能。眼科会诊未见葡萄膜炎，肾小管间质性肾炎葡萄膜炎综合征暂不考虑。此外，本例患者还存在高热、炎症指标显著升高、肝脾增大、多发深部淋巴结肿大等肾外表现，故除AIN的常见病因外，需高度警惕其他少见病因，如特殊感染、结缔组织病、淋巴增殖性疾病以及血液系统恶性肿瘤。患者血EBV-DNA拷贝数显著升高，提示存在EBV感染。EBV感染后临床表现多样[1]，健康人群感染EBV后通常无症状，少部分可以表现为传染性单核细胞增多症，但病程常呈自限性，此后EBV以极低载量潜伏于记忆B细胞中，当免疫系统异常激活时可继发爆发性增殖，如移植后淋巴增殖性疾病等。

A.主动脉弓下淋巴结肿大；B.隆突下淋巴结肿大；C. 肝、脾增大；D. 双肾增大

图 1胸腹盆CT平扫

A. 间质见炎症细胞密集浸润(HE染色，×40)；B.肾小管结构破坏，单个核细胞密集浸润，伴肾小管萎缩、肾小管基底膜增厚及间质纤维化，大量白细胞管型(Masson染色，×100)；C. 间质浸润单个核细胞，以成熟淋巴细胞为主，未见异常细胞核分裂相(过碘酸雪夫染色，×400)；D.肾小球未见固有细胞增生，基底膜无增厚 (过碘酸六胺银染色，×200)

图 2急性间质性肾炎肾活检病理

EBV感染与鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤等恶性肿瘤密切相关[2]，故诊断首先要明确有无血液系统恶性肿瘤。本例患者经喉镜检查已排除鼻咽癌；因合并发热、肝脾及淋巴结肿大，故需警惕淋巴瘤可能。肾脏是淋巴瘤常见受累器官之一，文献报道经尸检证实，34%淋巴瘤患者的肾脏均存在淋巴瘤细胞浸润，74%的患者表现为双侧肾脏弥漫性、对称性肿大[3]。其受累形式包括急性肾小管坏死、小管间质疾病、肾小球肾炎、肾血管疾病等[4]，其中存在间质受累者约占87%[5]。本例患者经肾活检、骨髓活检、纵膈淋巴结活检，其病理及免疫组织化学均未见恶性肿瘤侵犯依据，故淋巴瘤暂不能诊断。其次，发热、肝脾及淋巴结肿大的鉴别诊断还需要考虑Castleman病。近年Castleman病被认为可能与EBV感染有关[6]，文献报道该病肾脏受累的患者中，6%～10%表现为间质性肾炎[7]，但本患者纵膈淋巴结活检未见Castleman病典型病理表现，故无法诊断该病。

除与血液系统恶性肿瘤发生相关外，EBV感染也可直接导致AIN[8]。慢性活动性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV)是近年逐渐受到重视的EBV感染模式。此病早在1975年由Horwitz等[9]首次提出，其发病机制目前尚不明确，亚洲人群多与EBV感染的NK/T细胞暴发性增殖相关，肾脏受累者不在少数。2012年提出的NK/T细胞型CAEBV诊断标准为：(1)病程>3个月，存在发热、持续性肝炎、淋巴结肿大、肝脾肿大等相关临床症状；(2)通过原位杂交技术在外周血或组织中测得EBV数量增多或找到EB病毒编码小RNA阳性细胞；外周血单个核细胞中EBV-DNA拷贝数≥102.5拷贝/μg[10]。本病预后差，Kimura等[10]对108例EBV相关的NK/T淋巴细胞增殖性疾病患者进行随访(随访中位期为46个月，80例患者符合CAEBV诊断标准)，其中44%的患者死亡，12%的患者继发淋巴瘤或白血病。治疗方面，文献报道抗病毒药物、糖皮质激素、免疫抑制剂、利妥昔单抗、化疗等均只能短期改善症状[11]。目前有研究显示仅异体造血干细胞移植有可能治愈CAEBV，但也缺乏大型临床研究证实[10]。本例患者病程超过3个月，淋巴结活检病理免疫组织化学提示EB病毒编码小RNA(+)，外周血淋巴细胞内EBV-DNA拷贝数升高，符合NK/T型CAEBV表现，患者因经济原因无法行异体造血干细胞移植，激素减量症状反复，总体预后不佳，需长期、密切随访，警惕继发血液系统恶性肿瘤。

参考文献

[1]Kimura H，Ito Y，Suzuki R，et al. Measuring Epstein-Barr virus (EBV) load：the significance and application for each EBV-associated disease [J]. Rev Med Virol，2008，18(5)：305- 319.

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[10]Kimura H，Ito Y，Kawabe S，et al. EBV-associated T/NK-cell lymphoproliferative diseases in nonimmunocompromised hosts：prospective analysis of 108 cases [J]. Blood，2012，119(3)：673- 686.

[11]Cohen JI，Jaffe ES，Dale JK，et al. Characterization and treatment of chronic active Epstein-Barr virus disease：a 28-year experience in the United States [J]. Blood，2011，117(22)：5835- 5849.

(收稿日期：2015- 07- 09)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.02.020

中图分类号:R692.3+3

文献标志码:B

文章编号：1000- 503X(2016)02- 0238- 03

通信作者：李超电话：010-69155058，电子邮件：superchad099@163.com