2012～2014年我院抗肿瘤药物超说明书用药调查分析与合理性评价

付文婷 王科燕 宋春莉

[摘要] 目的 了解新疆医科大学附属肿瘤医院（以下简称“我院”）抗肿瘤药超说明书用药情况，探讨抗肿瘤药物应用合理性评价方法。 方法 随机抽取我院2012～2014年应用抗肿瘤药物医嘱的成年人出院病历，根据药品说明书，分析超说明书用药情况。结合美国国立综合癌症网络（NCCN）相关恶性肿瘤临床实践指南，对超说明书用药进行合理性评价。 结果 共抽取3600份病历，含8895条抗肿瘤药医嘱。其中，超说明书用药医嘱2868条，占32.24%。超说明书用药发生率较高的抗肿瘤药依次为抗肿瘤抗生素（48.72%）、其他抗肿瘤药物（36.33%）及烷化剂（30.99%）；超说明书用药类型前3位的是超适应证（44.98%）、超溶媒用量（38.91%）及溶媒品种（7.53%）。参照NCCN指南进行合理性评价，其中65.48%超说明书用药不合理，不合理的情况主要为溶媒用量、溶媒品种、给药途径。 结论 我院抗肿瘤药超说明书使用普遍存在，部分超说明书使用有一定的合理性。医院应完善医嘱系统，规范护理操作，临床药师积极参与并干预抗肿瘤药物的应用，以确保化疗患者用药的安全有效，优化治疗方案。

[关键词] 抗肿瘤药物；超说明书用药；合理用药

[中图分类号] R969.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）03（b）-0146-04

[Abstract] Objective To investigate the off-label use of antitumor agents in the Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University （“our hospital” for short）， in order to discuss the evaluation method for rationality use of antitumor agents application. Methods The adults medical records which used antitumor agents in our hospital from 2012 to 2014 were sampled at random， according to drug instruction， the situation of off-label use was analyzed. Then combination of National Comprehensive Cancer Network （NCCN） clinical practice guideline， the rationality of off-label use was evaluated. Results A total of 3600 medical records were sampled， including 8895 orders of antitumor agents， 2868 （32.24%） orders had off-label. The high incidence of off-label of the antitumor agents were antitumor antibiotics （48.72%）， other antitumor agents （36.33%） and alkylating agents （30.99%）. The problems such as over-indication （44.98%）， over-solvent volume （38.91%） and over-solvent varieties （7.53%） were the main medication type of off-label. Reference to the NCCN guide for reasonable evaluation， 65.48% off-label uses were unreasonable， mainly including the solvent volume， solvent type， route of administration. Conclusion The off-label medication of antitumor agents in our hospital is widespread， and some of the use is reasonable. The hospital should improve the doctor's order system， regulate the operation of nursing， clinical pharmacists actively participate in and interfere with the application of antitumor agents， in order to ensure the safety and effectiveness of drug treatment in patients with chemotherapy， and optimize the treatment plan.

[Key words] Cancer agents； Off-label use； Rational drug use

药品说明书是经国家药品监督管理部门批准、药品生产企业提供、用以指导安全合理使用药品的技术性资料和法定文件，包含药品有效性和安全性等重要科学数据和信息[1]。美国医疗机构药师协会将超说明书用药定义为：药品使用的适应证、给药途径、剂量或适应人群不在美国食品药品管理局（FDA）批准的说明书之内的用法[2]。近年来，超说明书问题引发的药品安全性、有效性、医疗责任、伦理学以及医保报销等一系列问题受到广泛关注[3-6]。超说明书用药现象在临床普遍存在[7-8]。中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会对24家医院填报的1652项超说明书用药涉及的998个药品的超说明书用药情况进行分析，抗肿瘤药物排名首位[9]。部分抗肿瘤药物有明确毒副作用，可给人体带来伤害，对抗肿瘤药物的应用需谨慎合理[10-11]。本研究通过调查新疆医科大学附属肿瘤医院（以下简称“我院”）抗肿瘤药物超说明书情况，对其合理性进行点评，针对超说明书用药存在的问题提出建议，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012年1月～2014年12月，每月随机抽取我院出院归档病历中应用抗肿瘤药物的病历100份，排除诊断分期不明确的病历，如恶性胸腔积液；儿童患者病历；参与药物临床试验的患者病历。

1.2 方法

采用Microsoft Excel 2010记录抽取病历中以下数据：患者年龄、身高、体重、临床诊断、药品分类（参照《新编药物学》[12]）、药品名称（通用名称和商品名称）、给药剂量、给药频次、给药途径。

超说明书用药判断标准：根据中国国家药品食品监督管理局批准的最新版药品说明书，从适应证、单次剂量、用药频次、用药途径、溶媒品种和溶媒用量6方面，对每份病历中抗肿瘤药物的医嘱逐条逐项判断是否与说明书相符，若不相符则判断其存在超说明书用药。

合理性评价以目前得到全球肿瘤领域医师认可和遵循的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）各类肿瘤指南为依据。根据NCCN指南发布时间，评价相应抽查时间的医嘱。符合指南规范的医嘱评价为合理。

2 结果

2.1 总体情况

共抽取3600份肿瘤患者化疗病例，含抗肿瘤药物医嘱8895条，涉及抗肿瘤药物49种，其中，超说明书用药医嘱2868条，占32.24%。

2.2 不同类别抗肿瘤药物超说明书用药情况

我院使用率较高的抗肿瘤药物主要是植物来源的抗肿瘤药物及其衍生物（27.32%）、其他抗肿瘤药（25.53%）和抗肿瘤抗生素（15.79%）。超说明书用药发生率居前3位的是抗肿瘤抗生素（48.72%）、其他抗肿瘤药物（36.33%）、烷化剂（30.99%）。见表1。

2.3 超说明书用药类型情况

超说明书类型排名前3位的分别为超适应证（44.98%）、溶媒用量（38.91%）及溶媒品种（7.53%），未发现超用药频次现象。见表2。奥沙利铂超适应证发生率最高达50.00%，超溶媒用量及品种发生率最高的均为表柔比星。

2.4 超说明书用药不合理情况

以NCCN指南为依据，经再次评价，65.48%的超说明书用药不合理，其中不合理的情况主要为溶媒用量、溶媒品种、给药途径，而超适应证及单次剂量部分符合指南治疗规范。见表3。

3 讨论

超说明书用药作为临床实践中普遍实施的行为，我国相关立法并未予以明确禁止。纵观相关法条的规定，超药品说明书用药也仅仅在民法的领域有一定涉及，属于民法中的非缺陷药品侵权责任。非缺陷药品涉及违反《侵权责任法》规定，造成患者人身损害承担侵权责任的常见行为有擅自进行药物临床试验；非为患者利益的改变药物适应证、用法用量；没有依据的联合用药；未尽到审慎义务（不良反应、过敏、疗效、对药物的认知程度）；其他用药错。可见，目前国内相关立法对超说明书用药这一情况留有合法存续的空间。但是，如果超药品说明书用药给患者造成了损害，医务人员超说明书用药行为不符合诊疗规范，将被认定为医疗事故，医疗机构和医务人员共同承担责任。因此，超说明书用药应根据其合理与否判定其是否具有合法性，超说明书合理性的评价至关重要[13-16]。

由国内相关学术委员会最新发布的《超说明书用药专家共识》[9]，将超说明书用药证据支持分为五个等级，笔者根据该共识建议可使用级的证据：国内外医学和药学学术机构发布指南认可的超说明书用药，以目前得到全球肿瘤领域医师认可和遵循的NCCN指南作为本次调查合理性评价的标准。结合临床实践指南评价，从说明书用药类型来看，其中给药途径、溶媒用量及品种的超说明书用药类型不合理，而超适应证及单次剂量部分超说明书用药具有一定合理性。用药频次中，注射用抗肿瘤药物的给药频次多数按照化疗周期给予，单次病历医嘱未发现超说明书用药现象，口服制剂用药频次也符合说明书用法。

3.1 超适应证用药

超说明书用药中超适应证发生率最高的奥沙利铂，其说明书批准适应证为转移性结直肠癌。而NCCN指南中奥沙利铂还可用于胃癌术前、围术期、术后及远处转移或局部进展肿瘤化疗[17]。同样的还包括多西他赛，适应证主要涉及局部晚期或转移性乳腺癌和非小细胞肺癌的治疗，在NCCN指南中卵巢癌、宫颈癌及胃癌等全身治疗原则也包含多西他赛的化疗方案[17-19]。本次调查及评价结果显示，超适应证中有74.42%符合临床治疗规范。由此可见，说明书在适应证内容新增审批上远远滞后于临床实践。对于目前国内尚无关于超说明书用药立法的情况下，药品说明书的更改，扩大其适应证并不是简单以相关治疗指南、诊疗规范或专家共识为依据，需要制药企业向国家食品药品监督管理局提供大量安全性及有效性的相关科学数据，并且通过严格的审查。制药企业可能需要增设相应岗位的专业技术人员，且在数据收集、整理过程中势必会消耗大量的时间，成本也必然增加。因此，制药企业并未积极根据临床治疗的进展及实际应用情况更新药品说明书，而是通过销售人员直接向医务人员进行学术宣传，这种方式其学术内容的客观性可能存在偏差，在医师诊疗过程中存在风险。

3.2 超溶媒用量及品种

溶媒的选择与药物稳定性、浓度及药效息息相关，对治疗药物的安全性与有效性至关重要。许多抗肿瘤药物对溶媒品种及溶解终浓度说明书均有要求，如依托泊苷需用氯化钠稀释，浓度不超过0.25 mg/mL；吉西他滨需用氯化钠稀释，浓度不超过40 mg/mL；奥沙利铂需溶于5%葡萄糖溶液浓度，达到0.2 mg/mL以上等。本次调查中发现，超溶媒品种及用量发生率最高的表柔比星，其终浓度要求不超过 2 mg/mL，在溶媒用量上医嘱开具不足。在溶媒品种选择上，医生开具医嘱时容易忽视不同厂家生产的同品种药物要求不同，药物辅料也存在差异，溶媒选择也不相同。如我院现有的两种卡铂注射液，百时美施贵宝公司生产的卡铂，其辅料为注射用水，配置时可选用5%葡萄糖或0.9%氯化钠稀释到浓度为0.5 mg/mL的溶液，而另一种齐鲁制药有限公司所生产的卡铂，辅料为甘露醇，需用5%葡萄糖注射液溶解，浓度为10 mg/mL，再加入5%葡萄糖注射液250～500 mL中静脉滴注，两者的溶媒品种与注射时终浓度的要求都不相同。另一方面，医师在评估患者原发病及并发症时，选择不同溶媒品种和用量。如患者患有糖尿病，采用盐水或用含糖溶媒时加用胰岛素。抗肿瘤药物多为细胞毒药物，应当严格按照说明书推荐选用溶媒[20-22]。

3.3 超用药途径

调查中超用药途径发生率较高的为吡柔比星、环磷酰胺，上述药物由于较大的刺激性应静脉推注，而静脉滴注给予不适宜。另一些药物如奥沙利铂、吉西他滨等仅供静脉滴注。超用药途径情况还包括腹腔给药、胸腔给药以及动脉灌注。值得一提的是，近年来随着介入医学的发展，肿瘤的介入治疗中涉及抗肿瘤药物的技术包括经动脉栓塞/灌注化疗术以及局部注射药物，可应用于头颈部、胸腹部、泌尿系及盆腔等恶性肿瘤的治疗。介入治疗具有局部药物浓度高、全身毒副作用低的特点[23]。说明书中含动脉注射用法的抗肿瘤药物包括吡柔比星、多柔比星、顺铂、氟尿嘧啶。本调查中采用动脉灌注的抗肿瘤药物有伊立替康和吉西他滨，但说明书中未提及。动脉灌注化疗区别于传统的静脉给药途径，其药代动力学、药物毒副作用也有差异，药物剂量、浓度与癌组织浓度、血药浓度之间的关系尚需进一步研究，以实现临床个体化最佳给药方案。

3.4 超单次剂量

本次抽样调查中抗肿瘤药物单次剂量主要存在剂量不足的问题，抗肿瘤药物剂量需考虑到患者脏器评估和前次化疗的不良反应，因此未将用量不足情况计入超剂量用药范围。另外，抗肿瘤药物多按体表面积计算给药剂量，由于药品本身规格限制，很难实现精准剂量，点评以剂量上限为依据。本项调查中长春新碱超单次剂量情况发生率最高，说明书中对于年龄大于65岁的患者，使用长春新碱最大量是1 mg/次，而本次调查中存在65岁以上的患者单次剂量用到2 mg。所涉及的病例患者均只出现Ⅰ～Ⅱ度的消化道反应和骨髓抑制，未见严重不良反应。再者，抗肿瘤药物药品说明书标识剂量与《中国药典》及药学参考书不一致，或与临床实践指南不一致[24]。

3.5 小结

抗肿瘤药物不同于其他类药物，治疗应用时常常需要联合用药，且疗程中需评估上周期化疗方案的疗效和不良反应，确定该周期的化疗方案。本次调查中可见抗肿瘤药物超说明书用药部分合理，但仅从说明书评价抗肿瘤药物合理应用具有一定局限性。抗肿瘤药物超说明书用药类型除上述调查的类型，还包括给药先后顺序、化疗水化、化疗预处理等。制药企业应当积极加快更新药品说明书内容，进一步补充和完善药品说明书。医疗机构在保障患者用药安全有效的同时降低医师执业风险，需对超说明书用药进行备案，制订相应患者知情同意书，根据循证证据等级分级管理，有相应预警机制，并且定期评估。通过处方点评，杜绝不合理的超说明书用药。在整个化疗方案实施过程中，通过完善医嘱系统，规范护理操作，临床药师积极参与并干预抗肿瘤药物的应用，以确保化疗患者用药的安全有效，优化治疗方案。

[参考文献]

[1] 国家药品食品监督管理局.药品说明书和标签管理规定[S].2006-06-01.

[2] American Society of Hospital Pharmacists. ASHP statement on the use of medications for unlabeled uses [J]. Am J Hospital Pharm，1992，49（8）：2006-2008.

[3] 胡偌碧，徐春敏，赵志刚.超药品说明书用药及其国际经验与思考[J].药品评价，2012，9（2）：6-10.

[4] 徐梦丹，周碧霞，党丽娟，等.医院门诊处方超说明书用药的调查分析[J].中国医药导报，2014，11（1）：100-104.

[5] 刘利军，肖龙华，王津雨，等.我国超说明书用药规制环境研究[J].中国医药导刊，2014，16（6）：1101-1102.

[6] 黄瑾.超说明书用药的伦理研究[J].中国医学伦理学，2011，24（1）：6-8.

[7] Wittich CM，Burkle CM，Lanier WL. Ten common questions（and their answers）about off-label drug use [J]. Mayo Clin Proc，2012，87（10）：982-990.

[8] 张伶俐，李幼平，曾力楠，等.15国超说明书用药政策的循证评价[J].中国循证医学杂志，2012，12（4）：426-435.

[9] 中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组.超说明书用药专家共识[J].药物不良反应杂志，2015，17（2）：101-103.

[10] 万正兰，林米花.抗肿瘤药超说明书使用调查分析[J].中国医院药学杂志，2013，33（12）：1003-1004.

[11] 蒲兵，谢法东，孙波，等.抗肿瘤合理用药评价体系的建立[J].中国医院药学杂志，2014，34（2）：143-146.

[12] 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].17版.北京：人民卫生出版社，2011.

[13] 陈绍辉，毛颖婕.关于超说明书用药的法律性质[J].医学与法学，2014，6（3）：19-24.

[14] 江俊，宋民宪，唐冬蕾.超药品说明书用药的法律责任研究[J].中药与临床，2014，5（2）：87-89.

[15] 胡偌碧，徐春敏，赵志刚.超药品说明书用药及其国际经验与思考[J].药品评价，2012，9（2）：6-10.

[16] 陈永法，黄丽.FDA对超说明书用药促销监管的思考[J].中国新药杂志，2013，22（7）：743-745.

[17] 郭仁宏.2013NCCN胃癌临床实践指南（2013.V2）要点介绍及解读[J].中国医学前沿杂志：电子版，2013，5（12）：71-80.

[18] 李晶，吴妙芳，林仲秋.《2012NCCN卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践指南（第二版）》解读[J].国际妇产科学杂志，2012，39（2）：211-212.

[19] 吴妙芳，李晶，林仲秋.《2012年NCCN宫颈癌临床实践指南》解读[J].国际妇产科学杂志，2012，39（1）：103-106.

[20] 李朵璐，赵松峰，张书伟，等.住院患者抗肿瘤药物超说明书用药医嘱点评方法探讨与应用评价[J].中国医院药学杂志，2015，35（8）：746-750.

[21] 王漪檬，张锦霞，杜晓霞，等.我院抗癫痫药物超说明书用药情况分析[J].中国医药科学，2014，4（24）：115-116.

[22] 卢华涛，李妮，都君宁，等.从门诊处方浅析我院不合理用药现状[J].中国医药科学，2014，4（1）：159-160，170.

[23] 石远凯，孙燕.临床肿瘤内科手册[M].6版.北京：人民卫生出版社，2015.

[24] 刘红，焦园园，张艳华.2010年全国9家肿瘤专科医院抗肿瘤药应用剂量分析[J].中国医院用药评价与分析，2012，12（2）：172-174.

（收稿日期：2015-12-10 本文编辑：程 铭）