帕瑞昔布钠术前预处理对全膝关节置换术术后镇痛与炎性因子的影响

徐阳 白伦浩

[摘要] 目的 观察帕瑞昔布钠术前预处理对全膝关节置换术（TKA）术后镇痛及炎性因子的影响。 方法 选择2014年1月～2015年6月间收治的104例行TKA的骨性关节炎患者随机分为观察组（54例）和对照组（50例），观察组麻醉诱导前30 min静脉注射40 mg帕瑞昔布钠，对照组不进行预处理，两组麻醉方法均为喉罩插管静吸复合全身麻醉。采用视觉模拟评分法（VAS法）评估患者术前与术后不同时点静息状态下疼痛程度，记录术后48 h内自控镇痛泵（PCA）按压次数与盐酸曲马多注射液使用量，此外，术前与术后不同时点采血检测外周血炎性因子水平。 结果 观察组术后4 h、8 h、12 h VAS评分均显著低于对照组（P<0.05）。术后24 h内，观察组PCA按压次数与盐酸曲马多使用量均显著低（少）于对照组（P<0.05），观察组术后48 h内曲马多用量明显少于对照组（P<0.05）。观察组术后6 h、12 h IL-6[（31.8±9.2） vs （43.4±11.5）pg/mL、（16.7±5.2） vs （22.8±6.8）pg/mL]、TNF-α[（59.2±15.1） vs （75.4±10.8）pg/mL、（47.3±11.2） vs （57.7±13.6）pg/mL]、CRP[（21.4±4.2） vs （28.2±5.0）mg/L、（15.2±3.5） vs （18.4±4.1）mg/L]水平均显著低于对照组（P<0.05）。两组术后不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。 结论TKA术前患者采用帕瑞昔布钠预处理能明显增强术后24 h镇痛水平，减少镇痛药用量，并能有效减轻术后炎性应激反应。

[关键词] 全膝关节置换术；帕瑞昔布钠；镇痛；视觉模拟评分；炎性因子

[中图分类号] R614；R687.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）09-0099-04

[Abstract] Objective To observe effects of preoperative parecoxib sodium pretreatment on postoperative analgesia and inflammatory factors for TKA patients. Methods A total of 104 osteoarthritis patients who underwent TKA from January 2014 to June 2015 were selected and randomly divided into the observation group （n=54） and control group （n=50）， and patients in the observation group were injected intravenously with 40 mg parecoxib sodium at 30 min before anesthesia induction， control group without pretreatment， the anesthetic method of two groups was Laryngeal mask intubation inhalation composite general anesthesia. Visual analogue scale（VAS） was used to evaluate patients' pain degree preoperatively and postoperatively under surprise status at different time points， and pump controlled analgesia（PCA） pressing frequence and tramadol hydrochloride usage within 48 h after operation were recorded. In addition， peripheral inflammatory factor levels on different observing point were examined and compared. Results The postoperative VAS scores of the observation group were significantly higher than those of the control group 4 h， 8 h， 12 h（P<0.05）. The PCA pressing frequencies and tramadol hydrochloride usage within 24 h postoperation of the observation group were significantly lower than those of the control group （P<0.05）， the tramadol hydrochloride usage within 48 h postoperatively in the observation group was significantly less than that in the control group either（P<0.05）. At 6 h and 12 h after operation， the levels of IL-6[（31.8±9.2） vs （43.4±11.5） pg/mL， （16.7±5.2） vs （22.8±6.8）pg/mL]， TNF-α[（59.2±15.1） vs （75.4±10.8）pg/mL， （47.3±11.2） vs （57.7±13.6）pg/mL] and CRP[（21.4±4.2） vs （28.2±5.0）mg/L， （15.2±3.5） vs （18.4±4.1）mg/L] in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. There were no statiatical significant differences in the incidence of postoperative adverse reactions between two groups（P>0.05）. Conclusion TKA patients received parecoxib sodium pretreatment can significantly enhance analgesic efficacy within 24 h postoperatively， reduce analgesics dosage， and can effectively reduce postoperative inflammatory stress response.

[Key words] Total knee arthroplasty； Parecoxib sodium； Analgesia； Visual analogue scale； Inflammatory factors

全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）是大型骨科手术，手术本身创伤大，会促使机体释放大量炎性物质，使外周和中枢神经系统痛觉敏化，术后会伴有剧烈疼痛，严重影响膝关节术后的早期功能锻炼和手术效果[1]。研究证实，术前超前镇痛能抑制交感神经的敏感化并减少炎症介质产生，达到减少术后疼痛的目的[2]。帕瑞昔布钠为新一代非甾体类高选择性环氧化酶（COX）抑制剂，临床研究证实[3，4]，帕瑞昔布钠在各种大中型手术后的多模式镇痛中效果显著，但对帕瑞昔布钠在大型骨科手术术前超前镇痛的报道较少，尤其是对术后炎性因子影响的报道更为罕见，笔者通过随机对照研究，对TKA患者术前采用帕瑞昔布钠预处理的镇痛效果及对血清炎性因子的影响进行了观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择本院关节外科2014年1月～2015年6月间收治的104例行TKA的骨性关节炎患者为研究对象。男51例，女53例，年龄48～67岁，平均（58.2±5.7）岁；合并2型糖尿病（T2DM）23例，合并高血压29例。患者入组后根据电脑产生的随机数字分为观察组（54例）和对照组（50例），两组患者术前基础特征无显著性差异（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 纳入与排除标准

研究获得本院医学伦理委员会批准同意。纳入标准：行单侧全膝关节置换术（TKA），美国麻醉协会评级（ASA）Ⅰ～Ⅱ级，假体均采用生物性假体，手术方案均获得本人知情同意。排除标准：术前检查提示出现深静脉血栓者，凝血酶原活动度<60%者，恶性肿瘤患者，心、肝、肾功能不全者，活动性消化道溃疡者，对非甾体类药物过敏者，有精神病史者，无法进行VAS评分者。

1.3 围手术期麻醉与镇痛方法

患者入手术室后建立双静脉通道，常规生命体征监测，麻醉与手术均由同一组医师实施。观察组麻醉诱导前30 min静脉注射帕瑞昔布钠（40 mg/支，美国辉瑞制药有限公司生产，国药准字J20080045）40 mg（0.9%生理盐水稀释至5 mL）。对照组不进行预处理。两组麻醉方法均为喉罩插管静吸复合全身麻醉，麻醉诱导药物依次为咪达唑仑0.1 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、丙泊酚l mg/kg、顺苯阿曲库铵0.2 mg/kg，术中喉罩吸入1%～2%七氟烷，维持麻醉药物为丙泊酚3 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.4 μg/（kg·h），麻醉深度维持脑电双频指数（BIS）值40～60、呼气末二氧化碳分压（PETCO2）<45 mmHg。手术采用膝关节前方正中入路。术毕48 h使用自控镇痛泵（patient controlled analgesia，PCA），镇痛泵药物为舒芬太尼2 μg/kg、托烷司琼10 mg，加生理盐水100 mL，参数设置为：泵注速率2 mL/h，锁定间隔时间15 min，自控量0.5 mL。术后48 h内疼痛难耐者静注曲马多注射液100 mg，最多每日2次。术后48 h疼痛难耐者改服曲马多片100 mg，最多每日2次。术后24 h内记录胃肠道反应、呼吸抑制、低血压、头晕、尿潴留等不良反应发生情况。

1.4 观察指标

1.4.1 静息状态下疼痛程度评分 依据视觉模拟评分法（VAS）评估患者术前、术后4 h、8 h、12 h、24 h静息状态下疼痛程度，评分分10个疼痛级别，分值越高，自感疼痛越强[5]。

1.4.2 镇痛药物使用量 记录患者术后48 h内PCA按压次数与盐酸曲马多注射液使用量。

1.4.3 血清炎性因子 术前1 h、术后6 h、12 h、24 h各采空腹静脉血8 mL，4000转离心1 min，取上清液分装于不同试管中，-20℃冻存，取4 mL采用酶联免疫吸附夹心法测定白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）水平；另取4 mL采用散射比浊法测定C反应蛋白（CRP）数值。上述试剂盒均购自美国R&D公司。

1.5 统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料经统计学分析符合正态分布，用（x±s）表示，组间比较采用U检验，同一组别不同时点比较采用方差分析，计数资料比较采用χ2检验，不满足χ2检验条件的四格表数据比较通过Fisher精确概率法求取P值，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术后镇痛效果与镇痛药使用量比较

观察组术后4 h、8 h、12 hVAS评分均显著低于对照组（P<0.05），术后24 h两组VAS评分差异无统计学意义（P>0.05）。术后24 h内，观察组PCA按压次数与盐酸曲马多使用量均显著低（少）于对照组（P<0.05），两组术后48 h内PCA按压次数差异无统计学意义，但观察组术后48 h内曲马多用量明显少于对照组（P<0.05）。见表2、3。

2.2 两组炎性因子水平比较

围手术期，两组血清炎性因子水平呈现先上升后下降趋势，观察组术后6 h、12 h IL-6、TNF-α、CRP水平均显著低于对照组（P<0.05），两组术后24 h炎性因子水平差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.3 两组不良反应发生率比较

观察组术后消化道反应、头晕、嗜睡等不良反应发生率均低于对照组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

膝关节骨性关节炎是中老年人常见的慢性退行性变，TKA能缓解疼痛，矫正关节畸形，改善膝关节功能。但TKA对人体创伤大，术后局部出现严重炎性渗出并致痛物质释放，导致机体发生外周和中枢神经系统痛阈降低，引发术后剧痛。术后疼痛本是机体对伤害性刺激所发生的一种反射性、应激性生理反应[6]，但术后疼痛则会影响术后关节功能锻炼，导致置换关节僵硬，失去关节置换的意义。因此，大型骨科手术术后良好的镇痛对于减轻机体应激反应、促进术后恢复具有重要意义，

超前镇痛是在伤害性应激作用于机体之前采取措施，防止外周和中枢神经的敏感化，达到减轻疼痛的目的。近年来，非甾体抗炎药的镇痛作用逐步受到临床医师青睐，胸外科手术术后采用曲马多、芬太尼、帕瑞昔布钠分别联合PCA多模式镇痛的研究[7]结果表明，帕瑞昔布钠镇痛效果最好，不良反应最轻。笔者将帕瑞昔布钠用于TKA手术超前镇痛，结果显示观察组术后4 h、8 h、12 h VAS疼痛评分显著低于对照组，且术后24 h内PCA按压次数与盐酸曲马多使用量均显著低（少）于对照组，提示帕瑞昔布钠超前镇痛能显著改善围术期镇痛效果。究其原因，帕瑞昔布钠属非甾体类环氧化酶（COX）抑制剂，是伐地昔布酰胺前体化合物，而COX-2主要分布于中枢神经系统，是促进花生四烯酸合成前列腺素（PG）的主要酶，帕瑞昔布钠静注后可被肝脏羧酸酯酶迅速水解为高选择性COX-2抑制剂伐地昔布，伐地昔布降低COX-2的表达与单核/巨噬细胞的活化，发挥抗炎镇痛作用[8]。同时，COX-2表达受到抑制，患者痛阈升高，主观疼痛程度减轻[9]。帕瑞昔布钠水溶液注射23～39 min后即可发挥镇痛作用，于2 h内达到最大效果，消除半衰期约为8 h[10]，因此术后12 h内帕瑞昔布钠能协同其他药物镇痛。临床报道COX抑制剂对运动性疼痛效果较好，且不影响患者的凝血功能[11]。盐酸曲马多是外科手术术后常用的非阿片类中枢性镇痛药，镇痛作用可维持4～6 h[12]。曲马多可兴奋延髓催吐化学感受器，大剂量使用会发生恶心、呕吐的不良反应。本研究中，观察组麻醉诱导前采用帕瑞昔布钠超前镇痛，术后镇痛效果优于对照组，减轻了术后PCA的按压次数与曲马多用量，因此药物不良反应发生率较对照组有所降低。

TKA手术造成的组织损伤会激活补体系统和免疫细胞，机体释放IL-6、TNF-α、CRP等多种细胞因子参与炎性防御反应[13]。其中，TNF-α是炎性反应的启动因子，与其受体结合后启动激活转录因子核因子-κB信号通路，促使细胞分泌IL-6 、IL-8、PG、白三烯等次级炎性介质[14]。IL-6是急性期反应的主要促炎因子，应激状态下，IL-6短期内迅速上升，具有痛觉增敏作用，其水平与组织损伤程度密切相关[15]。CRP是非特异性的急性时相反应蛋白，可激活补体和加强吞噬细胞的吞噬作用，在机体损伤时急剧上升。本研究中，观察组术前采用帕瑞昔布钠预处理后，术后12 h内观察组IL-6、TNF-α、CRP水平较对照组大幅降低，说明观察组术后短期内机体的应激炎性反应水平低于对照组。相近研究表明[16]，全髋关节置换术前应用帕瑞昔布钠超前镇痛可明显降低术后6 h、12 h血浆皮质醇、去甲肾上腺素水平，且24 h内PCA按压次数明显低于空白对照组。本研究主要结论与之相似。

综上所述，TKA麻醉诱导前采用帕瑞昔布钠预处理，能明显增强术后24 h镇痛水平，减少术后镇痛药使用量，并能有效降低术后外周血炎性因子水平，减轻术后炎性应激反应。

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（收稿日期：2016-01-04）