儿茶酚胺介导抗焦虑抑郁药物改善急性冠脉综合征预后的作用

李鸿博，李　卉，高晓欢，郎小娥

1.北京协和医学院(北京100005)；2.山西医科大学第一医院；3.山西省中西医结合医院



儿茶酚胺介导抗焦虑抑郁药物改善急性冠脉综合征预后的作用

李鸿博1，李卉2，高晓欢3，郎小娥2

1.北京协和医学院(北京100005)；2.山西医科大学第一医院；3.山西省中西医结合医院

摘要：目的观察儿茶酚胺介导舍曲林及氯硝西泮治疗急性冠脉综合征(ACS)的作用。方法60例伴抑郁症(MD)的ACS病人与60例不伴MD的ACS病人随机分为干预组和对照组，每组30例。给予常规ACS药物治疗的基础上，两干预组予口服舍曲林及氯硝西泮。治疗前和治疗2周后测定儿茶酚胺浓度。治疗前及治疗4周后行24 h动态心电图检查，记录室性心律失常发生次数及心率变异性指标。结果4组病人治疗后血浆儿茶酚胺水平及室性心律失常发生次数均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，其中各干预组比各对照组下降显著，差异有统计学意义(P<0.05)。4组病人治疗后心率变异性显著上升差异有统计学意义(P<0.05)，其中各干预组均比对应对照组上升显著，差异有统计学意义(P<0.05)。结论ACS病人心血管预后与血浆儿茶酚胺浓度相关，舍曲林和氯硝西泮辅助治疗可以降低血浆儿茶酚胺浓度，提高心率变异性。

关键词：急性冠脉综合征；心率变异性；儿茶酚胺；舍曲林；氯硝西泮；

近年研究表明，急性冠脉综合征(ACS)与抑郁症(MD)之间存在着复杂的联系。一方面，MD可作为ACS的危险因素，与其他不良因素共同促进ACS的发生发展；另一方面，ACS病人发病时出现强烈的应激反应使交感神经过度激活，且受各种心理社会因素影响，伴有强烈的焦虑抑郁情绪，导致病人病情进一步恶化。因此，对ACS病人行常规内科治疗同时辅助抗焦虑和抗抑郁药物治疗，可改善心血管预后。儿茶酚胺是一类交感神经递质，既影响病人的情绪反应，又影响病人的心血管系统活动。因此，儿茶酚胺类物质可能作为心身互作的重要媒介，在ACS病人中起到心血管事件与焦虑抑郁情绪的双向作用。本研究探索儿茶酚胺在抗焦虑抗抑郁药物改善ACS病人心血管预后作用，阐明儿茶酚胺、焦虑抑郁情绪及心血管不良事件。

1资料与方法

1.1 一般资料选择2013年7月—2015年9月就诊于山西医科大学第一医院精神卫生科门诊的ACS病人120例，其中伴MD组与不伴MD组各60例，每组再随机分成干预组和对照组，各30例。各组间年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1　各组病人一般资料比较

入选标准：120例ACS病人均心内科住院且确诊为ACS者，并已接受心内科相关治疗1周后就诊于精神科门诊的ACS病人。量表评估由两名临床医师经临床医师应用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)-17项及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)-14项进行评分，并取均值作为最终得分。均值HAMD≥17分者入选伴MD组，均值HAMD≤7分且HAMA≤7分者入选不伴MD组。

排除标准：既往存在特发性室性心律失常、甲亢等引起室性心律失常者、伴有感染性疾病者；合并严重心肌病、心脏瓣膜病、严重肝肾功能不全和嗜铬细胞瘤者；就诊前1个月内接受任何抗抑郁抗焦虑治疗者；有抗抑郁抗焦虑药物过敏史者；怀孕和哺乳期妇女；电解质紊乱或洋地黄中毒者；有明显自杀观念或既往有自杀行为者。

1.2方法对所有病人给予常规ACS药物治疗，干预组在常规治疗的基础上加服舍曲林及氯硝西泮治疗。选用辉瑞制药有限公司生产的舍曲林片(左洛复 Sertraline，每片50 mg)，每日25 mg起始顿服，第3天加量至每日50 mg早餐后顿服；选用江苏恩华药业股份有限公司生产的氯硝西泮片(Clonazepam Tablets，每片2 mg)，每日1 mg晚餐后顿服。之后舍曲林片每日50 mg及氯硝西泮片1 mg保持该剂量持续服用4周。所有研究对象于治疗前及治疗2周后抽取空腹静脉血，用3-CAT放射免疫法试剂盒(DIASOURCE公司)测定血浆儿茶酚胺(AD、NAD和DOP))浓度。于治疗前及治疗4周后进行12导联24 h动态心电图检查，记录室性心律失常发生的次数，并剔除全部异位搏动及伪差，在此基础上记录窦性心率变异性各时域指标。这些指标包括正常窦性R-R间期总体标准差(SDNN)，24 h内每5 min窦性R-R间期均值标准差(SDANN)，24 h内每5 min窦性R-R间期标准差的均值(SDNNIDX)，正常连续窦性R-R间期差值均方根(RMSSD)，及两个相邻R-R间期差值>50 ms的个数所占的百分比(PNN50)。

2结果

2.14组治疗前后血浆儿茶酚胺浓度及室性心律失常比较各组病人治疗前血浆AD、NAD和DOP浓度和室性心律失常数基线水平差异无统计学意义(P>0.05)。各组治疗后上述指标比较差异有统计学意义(P<0.05)。伴MD和无MD干预组与对应对照组相比，上述指标比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2　4组治疗前后血浆儿茶酚胺浓度及室性心律失常数比较(±s)

2.24组治疗前后心率变异性时域指标的比较各组病人治疗前心率变异性各时域指标差异无统计学意义(P>0.05)。各组治疗后心率变异性诸时域指标比较差异有统计学意义(P<0.05)，且各干预组与对应的对照组相比上升，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3　4组治疗前后心率变异性时域指标比较(±s)

3讨论

ACS是常见的心血管急重症，发病时常伴有剧烈疼痛及强烈的濒死恐惧感，使病人交感神经过度激活，释放大量递质，导致冠状动脉收缩，增加心肌耗氧量，进一步加重冠脉狭窄及心肌缺血程度，加重心室负荷，从使病情恶化。另一方面，在强烈应激环境下，血小板聚集性增强，促使血栓形成，增加心脏不良事件发生的风险[1]。本研究发现，对ACS病人给予舍曲林及氯硝西泮辅助治疗，均可治疗是否伴有临床意义的焦虑或抑郁障碍，显著改善其近期预后，在对急性心肌梗死病人加用静脉注射地西泮后，其心律失常发生率及死亡率显著下降，其机制与地西泮的抗焦虑、镇静、催眠和肌松作用有关[1]。而氯硝西泮和地西泮均属于苯二氮卓类药物，但其抗焦虑、镇痛、镇静和催眠作用强于地西泮。

心率变异性(heart rate variability，HRV)反映窦性心律在一定时间内的变化幅度，是一项评价心脏自主神经功能状态的敏感指标[2]。在发生冠状动脉病变时，心肌缺血会使心脏自主神经功能紊乱，表现为交感神经的过度兴奋和迷走神经活动的减弱，HRV下降[3]。研究表明，这种HRV下降与心肌及自主神经受损程度正相关[4]。另一方面，在冠心病病人中，HRV降低的程度又与抑郁程度呈正相关，表明焦虑抑郁情绪很可能通过改变自主神经功能状态，导致心脏不良事件风险增加[5]。抑郁状态一方面可以直接降低自主神经功能的稳定性，使室颤阈值下降；另一方面可导致机体产生应激反应，释放炎性因子，激活巨噬细胞分泌金属蛋白酶，降低斑块稳定性，增加心肌梗死发生的风险[6]。MD可作为一种独立促使ACS病情恶化的因素，本研究中尝试采用抗抑郁药物辅助治疗ACS，并进行HRV监测，结果表明对于抑郁和非抑郁的ACS病人，此种辅助治疗均可显著提高HRV，从而改善心脏自主神经功能。这一结果提示，即使在临床表现不明显为MD的ACS病人，其应激导致的自主神经功能紊乱可由舍曲林和氯硝西泮治疗，并在一定程度上得到改善。

儿茶酚胺包括AD、NAD和DOP等，在ACS病人发病时，交感神经的过度激活会导致其大量合成和释放，并与心肌细胞β受体结合，使Na+与Ca2+内流的同时K+外流。离子环境的变化进一步降低心肌电生理阈值，增加发生心律失常的风险[7]。此外，长期高儿茶酚胺环境还可能引起心肌细胞胶原增生乃至心室重构，引发恶性心律失常及心力衰竭[8]以及抑制PGI分泌而引起血管内皮细胞损伤[9]，促进血栓形成，进一步增加不良预后的发生率。由此可见，儿茶酚胺在ACS的发生、发展、演化以及与ACS相关病理生理变化中均起到关键作用。本研究证明ACS是否伴有MD病人内应用舍曲林及氯硝西泮联合治疗，可使血浆儿茶酚胺浓度降低，并改善近期预后。而且，可从此种治疗中获益。

舍曲林是一种5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)，为临床上广泛应用的抗抑郁药物。有研究报道[10]，MD病人常伴有交感神经系统过度兴奋，尤其是肾上腺髓质功能过度活跃，引起外周血去甲肾上腺素和多巴胺的水平上升，经过SSRI治疗后，抑郁焦虑症状明显改善，去甲肾上腺素和多巴胺的水平也有所下降。抑郁状态与高儿茶酚胺有一定的关联性。本研究从高儿茶酚胺相关联ACS，对伴或不伴MD的ACS病人作为研究对象，结果表明舍曲林(SSRIs药物)与氯硝西泮联合干预对于ACS相关的外周高儿茶酚胺状态有明显的改善作用。舍曲林还可通过改善血小板功能[11-12]、抑制炎症反应及保护血管内皮[13]来进一步改善ACS预后。氯硝西泮属苯二氮卓类镇静催眠药物，同时具有很强的抗焦虑作用，因其疗效确切、成本低廉、不良反应较少而得到广泛应用。ACS病人发病常伴有强烈的焦虑恐惧情绪，通过一系列神经内分泌调控使心功能进一步恶化。已有报道将苯二氮卓类药物应用于伴焦虑的急性心肌梗死[14]及溶栓治疗过程中[1]，取得良好、安全的改善病情作用。本研究进一步说明，即使在临床上并未表现出焦虑抑郁症状的ACS病人，也存在交感神经过度兴奋现象，引发血浆儿茶酚胺浓度上升。而氯硝西泮与舍曲林的联合应用可以在短期(2周)内产生显著的改善ACS病人病情的效果，且其机制与降低交感神经活性、抑制儿茶酚胺水平相关。

综上所述，本研究提示神经内分泌活动在ACS发生发展中及与焦虑抑郁情绪与心血管事件密切相关。

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(本文编辑薛妮)

(收稿日期：2015-07-03)

中图分类号：R541R256

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.009

文章编号：1672-1349(2016)07-0696-003

通讯作者：郎小娥，E-mail：langxiaoe@126.com

基金项目：山西省科技攻关项目资助(No.20150313013-6)；山西医科大学第一医院博士启动基金项目资助(No.YB1304)