母牛分枝杆菌菌苗治疗卡介苗反应性淋巴结炎临床分析

夏露 卢水华 李锋



母牛分枝杆菌菌苗治疗卡介苗反应性淋巴结炎临床分析

夏露 卢水华 李锋

目的 评价母牛分枝杆菌菌苗(微卡)在治疗卡介苗反应性淋巴结炎的临床效果，为治疗卡介苗反应性淋巴结炎提供参考依据。方法 搜集2012年1月至2015年7月上海市公共卫生临床中心的住院卡介苗反应性淋巴结炎患儿74例。根据患儿家属的治疗意愿，25例患儿口服异烟肼、利福平抗结核药物治疗(抗结核治疗组)，44例患儿接受微卡治疗(微卡组)，5例先天性免疫缺陷病患儿口服异烟肼、利福平、乙胺丁醇抗结核+微卡治疗。比较抗结核治疗组和微卡组患儿的治疗效果和不良反应。应用SPSS 21.0软件处理数据，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。结果 抗结核治疗组100.0%(25/25)患儿淋巴结肿大均逐渐消退， 微卡组95.5%(42/44)淋巴结肿大逐渐消退，两组有效率比较差异无统计学意义(χ2=1.170，P>0.05)。抗结核药物治疗组16.0%(4/25)的出现肝功能损伤,微卡组无患儿出现肝功能损伤，两组肝损伤发生率比较差异有统计学意义(χ2=7.473，P<0.05)。结论 采用微卡治疗卡介苗反应性淋巴结炎具有较好的效果，且可减少患儿不良反应的发生。

抗结核药； 分枝杆菌，牛； 分枝杆菌，淋巴结核； 治疗结果

卡介苗(BCG)是人工减毒的牛结核分枝杆菌灭活菌苗，它失去了致病力，但仍保留了产生免疫力的抗原性，能有效预防结核病，特别是对预防结核性脑膜炎和粟粒型肺结核效果显著。因此，BCG作为“出生第一针”在我国广泛接种。BCG是目前惟一皮内接种(以减少反应强度)、有典型局部反应(硬结、红肿、化脓、溃疡、结痂)过程、有接种标志(卡痕)的疫苗，BCG接种后一般不会引起严重不良反应，约0.05%～0.2%患儿接种BCG后淋巴结肿大横径超过1 cm或发生脓疡破溃，称为BCG反应性淋巴结炎(BCG-itis)[1]。BCG-itis是BCG接种后最常见的不良反应，是良性经过，常可自愈，一般不会影响健康和正常发育。但也有部分患儿由于免疫功能尚不完善，局部反应较强，淋巴结增大明显伴破溃流脓、经久不愈。对于这类患儿既往大多数专科医生多采取手术切除病灶或抗结核药物治疗，但由于抗结核药物的不良反应较大，临床上出现肝功能异常及过敏性皮疹的患儿比例较高，BCG-itis是否需要抗结核药物治疗引起越来越多专科医生的思索。

近年来的较多研究表明，结核分枝杆菌感染与机体的免疫力密切相关，T细胞介导的免疫(cell mediated immunity，CMI)和迟发型变态反应(delayed type hypersensitivity，DTH)是参与抗结核的两种主要免疫反应，患者体内T淋巴细胞计数减少，CD8+淋巴细胞、尤其是CD4+淋巴细胞减少使细胞免疫低下，可能与结核分枝杆菌感染的发生有关[2]。目前，免疫制剂越来越多地应用于治疗BCG-itis，不仅疗效显著而且能避免抗结核药物的不良反应。母牛分枝杆菌菌苗(微卡)是WHO惟一推荐的应用于防治结核病的免疫制剂，在结核病的预防和免疫治疗方面取得了较大的成就[3-4]。笔者整理了2012年1月至2015年7月期间于上海市公共卫生临床中心结核科住院的74例BCG-itis患儿的临床资料，发现单用微卡治疗BCG-itis的疗效与用抗结核药物治疗的疗效相当，现报道如下。

资料和方法

1.一般资料：2012年1月至2015年7月上海市公共卫生临床中心结核科门诊收治BCG反应性淋巴结炎患儿200例。其中，126例仅给予微卡治疗，观察数天至1个月淋巴结可自行缩小；74例为门诊观察1个月以上，淋巴结无明显缩小或持续增大，予收住院治疗的患儿。74例患儿中男性53例，女性21例，男∶女=2.52∶1，发病年龄为0.5～16个月，平均年龄为(4.88±2.95)个月，最小1个月，最大18个月。患儿发病最早时间在接种后0.5个月，最晚在16个月，其中1个月内发病10例，1～个月发病37例，3～个月发病21例，6～个月内发病5例，12个月以上发病1例(表1)，平均发病时间为(3.46±2.45)个月。

2.临床表现：74例患儿接种卡介苗部位均为左上臂三角肌中部，共有66例患儿表现为左侧腋下或左侧颈部局部淋巴结肿大，8例患儿有全身2处及2处以上淋巴结肿大。30例患儿淋巴结肿大横径≤1 cm；41例在1～2 cm之间；4例≥2 cm；肿大局部表皮颜色正常、发红或青紫。34例患儿淋巴结边界较清，中等硬度，活动度好；40例患儿淋巴结已形成脓肿，有波动或破溃，多数与皮肤或皮下组织粘连。64例患儿生长发育良好，一般状态好，无结核中毒症状，其余10例患儿均有发热或咳嗽症状。

表1 74例患儿各年龄阶段发病例数构成比

3.辅助检查：患儿入院后行血常规、血红细胞沉降率、体液免疫、细胞免疫、结核感染T细胞斑点试验(T.SPOT-TB)等抽血化验检查，行浅表淋巴结B型超声、胸部CT扫描等影像学检查，行淋巴穿刺液结核分枝杆菌涂片、培养及菌种鉴定，并行病理检查。高度怀疑免疫缺陷患儿至上海市儿童医院进一步行中性粒细胞呼吸爆发试验、四唑氮蓝试验、基因测序等免疫相关检查。所有患儿彩色超声检查均有不同程度淋巴结肿大，33例出现液化；68例患者胸部X线摄影或CT扫描未见异常，6例胸部CT扫描发现有渗出斑片影或结节影；6例患儿均行胃液抗酸杆菌涂片检查，1例阴性考虑“肺部感染”，5例阳性确诊为“肺结核”；60例患儿行PPD试验，结果均为阳性；74例患儿T.SPOT-TB检查均阴性；所有患儿均行淋巴结穿刺术，40例脓肿形成患儿穿刺液抗酸杆菌涂片结果为“+～++++”，34例淋巴结硬结患儿用经皮淋巴结穿刺针行淋巴结穿刺术，穿刺物病理诊断支持为结核感染。5例确诊肺结核患儿行免疫检查后证实均有先天性免疫缺陷病，其中2例为慢性肉芽肿病，1例为重症联合免疫缺陷病，1例为无丙种球蛋白血症，1例为白细胞介素-12(IL-12)受体缺陷症。

4．诊断标准：(1)有BCG接种史，接种后有局部淋巴结病变。(2)无活动性结核病患者接触史。(3)PPD试验呈阳性，T.SPOT-TB检查阴性。(4)分泌物涂片检查可发现抗酸杆菌，培养可呈阳性，菌型鉴定为卡介菌。(5)淋巴结组织病理检查为干酪样坏死、肉芽组织形成[1]。

5.治疗：5例先天性免疫缺陷病患儿均予异烟肼、利福平、乙胺丁醇(3种药物剂量均为15 mg·kg-1·d-1，每日1次，口服)抗结核药物治疗+微卡。其余69例患儿，25例患儿家属同意接受抗结核药物治疗(抗结核组)，给予异烟肼、利福平(2种药物剂量均为15 mg·kg-1·d-1，每日1次，口服)抗结核药物治疗6个月；44例患儿家属拒绝进行抗结核药物治疗，单纯予微卡治疗(微卡组)，具体用法为11.25 μg微卡+1.0 ml灭菌注射用水稀释摇匀后，进行臀部肌内深部注射，每2周1次，疗程为6个月。

6.统计学数据处理：所有数据处理均采用SPSS 21. 0软件包进行处理，抗结核药物治疗患儿与微卡治疗患儿的疗效及不良反应为计数资料，组间比较采用χ2检验，以P<0. 05为差异有统计学意义。

结 果

1.疗效及不良反应：抗结核药物治疗的25例患儿中有4例(16.0%)出现肝功能损伤，予加强保肝治疗后肝功能均恢复正常，继续抗结核药物治疗至疗程结束，所有25例(100.0%)患儿淋巴结肿大均逐渐消退。微卡治疗的44例患儿均未出现肝功能异常及其他不良反应，有42例(95.5%)淋巴结肿大逐渐消退，有2例接受微卡治疗的患儿淋巴结逐渐增大伴脓肿形成，行脓肿切开引流术，术后淋巴结逐渐变小至正常。其余5例先天性免疫缺陷病患儿中，因淋巴结变化不明显或出现其他部位结核感染病灶，继续进行抗结核药物治疗。本研究中44例微卡治疗的患儿均取得了理想疗效，与抗结核药物治疗组患儿的疗效相比，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)，但引起肝功能损害的比例明显低于抗结核组患儿，差异有统计学意义 (P<0. 05)(表3)。

表2 两组患儿疗效比较

注 两组有效率比较，χ2=1.170，P>0.05

表3 两组患儿治疗后出现肝损伤的比较

注 两组肝损伤发生率比较，χ2=7.473，P<0.05

2.预后：69例无免疫缺陷患儿均治愈，随诊6～12个月，无复发及全身结核分枝杆菌感染。5例免疫缺陷病患儿预后欠佳，其中2例慢性肉芽肿病患儿局部淋巴结缩小，但均出现其他部位淋巴结肿大，仍持续抗结核药物治疗中。1例重症联合免疫缺陷病患儿行干细胞移植，术后1个月一直有低热，除服用抗排异药外，继续予抗结核药物治疗。其余2例患儿肺部出现结核分枝杆菌播散。考虑异烟肼、利福平、乙胺丁醇抗结核药物治疗的疗效不佳，加用莫西沙星、利奈唑胺以加强抗结核疗效，1例患儿治疗6个月后因全身结核感染致使病情加重而死亡，1例患儿治疗18个月后大小便、淋巴穿刺液中仍能找到结核分枝杆菌，且提示异烟肼、利福平耐药，遂调整治疗方案为乙胺丁醇、丙硫异烟胺、利奈唑胺、阿米卡星，目前仍在抗结核药物治疗之中。

讨 论

BCG-itis是接种卡介苗后最常见的不良反应，发病时间通常在接种后早期，有报道接种后淋巴结强反应或化脓主要集中在1岁以内[5]。本研究中患儿发病年龄小于6个月者共有68例，占91.8%；与文献[5]报道发病高峰年龄相符。BCG-itis多为接种同侧的腋下淋巴结进行性肿大，少许可累及颈部或右侧淋巴结，本研究中共有66例患儿表现为左侧腋下或左侧颈部局部淋巴结肿大，8例患儿有全身2处及2处以上淋巴结肿大。对于淋巴结累及部位多或累及其他脏器者，应高度怀疑播散性卡介菌病(BCG-osis)，本研究有8例患者在积极进行中性粒细胞呼吸爆发试验、四唑氮蓝试验、基因测序等免疫相关检查后，发现有5例患者均有先天性免疫缺陷病，这类患者由于有卡介菌的播散，抗结核药物治疗是必需的，通常采用异烟肼、利福平、乙胺丁醇，对于病情较重者可加用莫西沙星、利奈唑胺，而吡嗪酰胺对卡介菌天然耐药，一般不选用；由于存在免疫力缺陷，微卡对于增加患者免疫功能也是很有帮助的。

事实上，收住院的BCG-itis患者为淋巴结肿大明显、症状较重的，约2/3的症状较轻的患者在结核科门诊仅予观察或微卡治疗，均能使肿大的淋巴结及时消退，疗效显著。新生儿接种卡介苗后出现局部淋巴结强反应性，考虑与其免疫机制尚未完善有关。一般认为，新生儿免疫力3个月后逐渐成熟[6]，发生淋巴结肿大的概率逐渐减少，本研究中3个月内发生淋巴结肿大的患儿有47例，占63.5%；3个月后比例逐渐减少，与免疫力健全的时间点一致。既往观点对于BCG-itis的治疗多倾向需要抗结核药物治疗，近些年，随着临床医师对于BCG-itis的认识与经验逐渐加多，越来越多的BCG-itis患者仅给予热敷、手术切除或引流、免疫制剂等治疗即可治愈[7-8]。相对于传统的抗结核药物治疗及手术治疗来说，免疫制剂较少引起药物不良反应、给患儿造成的创伤少。结核病的免疫是T淋巴细胞介导的细胞免疫，对结核病的发病和演变具有决定性意义，CD4+T淋巴细胞的平衡状态与疾病的转归和预后密切相关[9]。因此，提高免疫力是治疗结核病不可缺少的重要辅助措施之一。微卡是牛分枝杆菌经高温灭活纯化冻干制成的特异性双向免疫调节剂，母牛分枝杆菌属快速生长非结核分枝杆菌，对人和动物无致病性，其所含的高浓度Ⅰ型抗原是所有分枝杆菌的共同抗原，可以介导共同性保护性免疫[10]。而且微卡内无Ⅱ型抗原性和Ⅳ型抗原性[11]，其不会发生对组织的损伤反应，并能够切断结合病理过程中对组织的破坏性改变，为较好的免疫调节药物。具体作用机制为微卡能促进外周血T淋巴细胞增殖反应，促使CD3、CD4值明显增高，CD8明显降低，改善细胞免疫功能。另外，微卡会启动人体的Th1细胞反应，进而促进各种细胞因子(如IL-2、TNF-a等)分泌，并可以刺激活化巨噬细胞产生过氧化氢及一氧化氮，进而抑制结核分枝杆菌感染导致的过强的变态反应，减轻变态反应产生的病理损害，增加机体的抗病毒能力[12]。

局部淋巴结强反应是接种BCG后常见的异常反应之一，通常不会对婴幼儿生长发育及健康状况产生明显有害影响，采用免疫制剂治疗效果显著，大多不需要进行抗结核药物治疗。但患者如出现全身多部位淋巴结肿大或其他脏器结核感染，需警惕播散性卡介菌病的可能，应积极完善免疫相关检查，排除免疫缺陷病的可能。

[1] 高唯唯，徐德力.卡介苗接种异常淋巴结反应.中国防痨杂志，1996,18(1):33.

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[5] 郑金风.1996—2001年福建省新生儿卡介苗接种率报告的评价.中国防疫杂志，2003，25(1):60．

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(本文编辑：范永德)

Clinical analysis on efficacy of BCG reactive lymph node phlogistic with cow mycobacteria vaccine

XIALu，LUShui-hua，LIFeng.

ThetuberculosisdepartmentofShanghaipublichealthclinicalcenter，Shanghai201508,China

LUShui-hua，Email:tubercle@shaphc.org

Objective To evaluate the clinical efficacy of antituberculosis drugs and cow mycobacteria vaccine (M.vaccine) in the treatment of BCG reactive lymph node phlogistic (BCG-isis), given reference basis to treat this kind of disease. Methods Seventy four inpatients with BCG reactive lymph node phlogistic were enrolled in the Shanghai Public Health Clinical Center from Jan. 2012 to Jul. 2012. According to the treatment intention from family members of children’s, 25 cases taken with isoniazid and rifampicin (anti-tb treatment group), 44 cases treated withM.vaccine(M.vaccinegroup), and 5 cases with congenital immunodeficiency disease treated with isoniazid, rifampin, ethambutol TB plusM.vaccine. The efficacy and adverse reactions were compared between anti-tuberculosis treatment group and theM.vaccinetreatment group. Data analysis were applied with SPSS 21.0 software,P<0. 05 as significant difference with statistics. Results All patients were observed with enlarged lymph nodes fading (25/25,100%) in antituberculosis treatment group, 42 (42/44,95.5%) patients were observed the same reliving inM.vaccinegroup. There was no statistical difference between the two groups (χ2=1.170,P>0.05). However, there were 4 (4/25, 16.0%) patients with liver damage in antituberculosis treatment group and no one with liver injury inM.vaccinegroup. The incidence of liver damage was difference significantly between the two groups (χ2=7.473,P<0.05). Conclusion The treatment withM.vaccineonly for BCG reactive lymph node phlogistic has good efficacy, and without adverse reactions of live injury in children.

Antitubercular agents; Mycobacterium bovis; Mycobacterium scrofulaceum; Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.03.007

上海市公共卫生临床中心课题(2015-10)

201508 上海市公共卫生临床中心结核科

，卢水华，Email:tubercle@shaphc.org

2015-11-06)