冠心病warm-up现象及硝酸酯类药物的影响

郑梅 李立卓 韩卫卫 刘金波 冯燕光

·论著·

冠心病warm-up现象及硝酸酯类药物的影响

郑梅 李立卓 韩卫卫 刘金波 冯燕光

目的 观察warm-up 现象对缺血心脏的保护及硝酸酯类药物对warm-up 现象的影响。方法 选择运动试验阳性和经冠脉造影证实至少单支冠脉狭窄程度为70%～90%的慢性稳定型心绞痛患者作为研究对象，共50例患者入选。根据干预药物不同分为对照组(常规治疗)和治疗组(常规治疗+单硝酸异山梨酯)，每组25例。分别进行间隔15 min的连续两次踏车运动实验(EX1，EX2)，观察运动时间(ED)、出现ST段压低0.1 mV时间(T-STD)、ST段压低的最大值(STDmax)以及ST段压低0.1 mV时的心率收缩压乘积(RPP)等指标的组内及组间变化。结果 2组患者前后两次运动(EX1与EX2)相比，EX2各指标较EX1均有明显改善(P<0.05)；而治疗组仅在STDmax方面改善优于对照组(P<0.05)。结论 运动可以诱发慢性稳定型心绞痛患者发生warm-up现象保护缺血心肌，冠脉舒张可能并未作为重要机制参与其中。

冠脉动脉性疾病；Warm-up现象；单硝酸异山梨酯；冠脉舒张；运动试验

Warm-up现象[1-3]是指发生于缺血性心脏病病人，由初次运动可引发心绞痛症状发作，但在休息之后的再次同等强度运动中,心绞痛的症状反而有所减轻或消失的现象。先前研究表明：冠脉舒张因素是warm-up现象的重要发生机制之一[4-6]，但也有人对此持有异议[7,8]。本研究旨在进一步观察长期应用硝酸酯类药物对冠心病warm-up现象发生的影响，进而探讨冠脉舒张因素在warm-up现象发生机制中扮演的角色。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选对象共50例，均为2014年1～9月入住石家庄市第一医院心内科，运动试验阳性(即ST段水平型或下斜型压低≥0.1 mV,持续 2 min以上)，经冠脉造影证实至少单支冠脉狭窄程度为70%～90%(左主干病变除外)，静息心电图正常，肝肾功能正常的慢性稳定型心绞痛患者。根据干预药物不同将患者随机分为对照组(常规治疗)和治疗组(常规治疗+单硝酸异山梨酯20 mg，2次/d)，每组25例。其中常规治疗包括低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷片、琥珀酸美托洛尔、阿托伐他汀，且所有患者服药剂型、剂量及服药时间基本统一，同时各组患者服药周期均在6个月以上。

1.2 剔除标准 所有左心室肥厚、原发性心肌病、心瓣膜病、二尖瓣脱垂、进展性的传导异常、急性心肌炎、心包炎，服用过洋地黄类药物等一系列可以影响ST-T结果判定以及Q波心肌梗死史者除外，近期有急性心肌梗死发作、未控制的严重心力衰竭(左心室EF≤45%)、高血压(休息时BP≥180/120 mm Hg)、心律失常，下肢栓塞等不适合进行运动负荷试验的患者均排除在外。如合并糖尿病同时口服磺脲类降糖药(钾通道阻断剂)者亦需排除在外。本研究经石家庄市第一医院伦理委员会通过，符合伦理学标准，并已取得受试者知情同意。

1.3 方法

1.3.1 仪器型号与药品:①运动实验采用MGY-TM03运动平板机(ELECTRCAL TRL ADMILL，美国DM software公司合作生产)连接ECGLAB-S-B蓝牙式心电运动负荷检测系统(北京美高仪软件技术有限公司生产)进行自动联机分析。②冠状动脉造影采用PHILIPS FD2.0数字减影血管造影(DSA)机；③药品：单硝酸异山梨酯片，20 mg/片，由山东鲁南制药集团有限公司生产。

1.3.2 运动方案:所有患者分别进行连续两次运动踏车试验(EX1，EX2)，每次踏车运动开始的功率为50 W，接下来运动负荷的增加量为25 W/min。运动时间间隔为15 min以恢复静息条件下ECG的各项指标。中间休息时要求患者留在平板机上，半卧位休息。其中，所有入选者运动前需停用除阿司匹林、氯吡格雷及他汀外的抗心绞痛药物24 h以上(或所用药物至少3个半衰期)，运动前24 h未有心绞痛发作,并限制其剧烈运动、咖啡、饮酒、浓茶等，治疗组需在运动当日服药后1～2 h进入运动状态。

1.3.3 监测指标:①缺血阈值(ST段压低0.1 mV时的收缩期心率血压乘积即RPP值，mm Hg/min×102);②由运动开始到出现ST段压低0.1 mV的时间(T-STD，s)即缺血性ST段压低出现的时间;③极量运动时的ST段压低的最大值(STDmax，mV);④总的运动时间(ED，s)。监测指标的比较以V4或V5导联为主[1,9]。

1.3.4 运动试验终止的标准:①体力耗竭;②严重的胸痛;③达到年龄相关最大心率;④缺血性ST段下移>0.3 mV或缺血性ST段抬高≥0.1 mV;⑤发生严重心律失常(如室速、室颤、R on T室性早搏等);⑥收缩压不升高甚至降低如下降>20 mm Hg或低血压引起全身反应者;⑦血压过高如收缩压>220 mm Hg，舒张压>120 mm Hg;⑧出现严重的呼吸困难及外周循环障碍症状如头晕、苍白等;⑨患者要求停止运动。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 2组患者年龄、性别比、体重指数、冠脉危险因子及相关临床特征差异无统计学意义(P>0.05)，各常规治疗药物在2组中分布基本均衡。见表1。

表1 2组基线特征及用药情况比较 ±s

2.2 对照组与治疗组2次运动中各项指标比较 ST段压低0.1 mV及极量运动时，2组EX1与EX2时各指标差异均有统计学意义(P<0.05或<0.01)。与对照组EX2时比较，治疗组极量运动时STDmax较低(P<0.05)。见表2。

表2 对照组与治疗组2次运动试验中各项指标结果比较 ±s

注：与EX1时比较，*P<0.05,#P<0.01；与对照组EX2比较，△P<0.05;1 mm Hg=0.133 kPa

3 讨论

Warm-up现象即通过适当的负荷运动使心肌在预先缺血中“热身”，进而提高心肌后续耐受缺血的能力，并因此对缺血心脏施以保护。因其最初是在冠心病慢性稳定型心绞痛患者身上发现，所以也被称为是warm-up心绞痛；实质上这是一种还不为人们所熟知的心肌内源性自我保护方式，但与“缺血预适应”不相Warm-up现象可由间隔一定时间的连续两次运动等同[1,7,10,11]。(EX1与EX2)负荷试验[4,9,12]或连续两次心脏快速起搏刺激[13]所表现。warm-up现象的发生具有一定时间窗。一般而言：Warm-up现象由出现到消失所需时间短则5 min，长则60～90 min，一般不会超过2 h[4,9,14]。Warm-up现象能够提高心肌对缺血的耐受性，可以延缓心绞痛的再发作，减弱胸痛的程度及心电图上相应的缺血性表现，并于一定程度上对抗收缩期室壁运动的异常[4,13,15]。尽管历经两个多世纪的研究，但warm-up现象的发生机制尚不十分明确。国内外研究显示warm-up现象可能与 “侧支循环”、“冠脉舒张”、“心肌血流的重新分布”、“钾离子通道”、“腺苷及其受体”等途径相关[5,8,16,17]。warm-up现象对心脏发挥保护作用的特征表现为缺血发作时间的后延、缺血阈值的提高及缺血程度的减低，尤其是缺血阈值作为一个非常有效且相对恒定的指标，可以真正反映出Warm-up现象的发生[4,12,14]。本研究锁定的主要观察指标也正是基于此。

本研究2次运动时间间隔设定为15 min,同笔者先前相关研究[17]保持一致，结果发现无论对照组还是治疗组，EX2与EX1相比缺血阈值均明显提高(P<0.05或<0.01)，缺血发作时间即T-STD均明显后延(P<0.01)，STDmax均明显减轻(P<0.05或<0.01)，总运动时间ED有所延长(P<0.05或<0.01)。进而再一次证实warm-up现象可由间隔一定时间的序列运动诱发；慢些稳定性心绞痛患者具有发生warm-up现象的能力，并且这种能力不受硝酸酯类药物的影响，即长期口服单硝酸异山梨酯的心绞痛患者依然可以发生warm-up现象。

本研究发现对照组与治疗组前后两次运动相比，在缺血阈值、T-STD、STDmax及ED方面的改善度分别为7%，15.5%，4%，5.1%；和 9%，17.1%，9.1%，5.8%。表明warm-up效应的发生即历经先前运动的“热身”之后已使后续运动中心肌缺血程度减轻，心肌耐受缺血的能力增强，缺血心脏得以保护。

但本研究同时显示：治疗组于2次运动中仅在STDmax方面改善度优于对照组，其余指标改善均不明显，差异无统计学意义。表明以单硝酸异山梨酯为代表的硝酸酯类药物未能全面而有效促进warm-up现象的发生，其原因可能与硝酸酯类药物可以松弛血管平滑肌产生血管扩张，而其对静脉的扩张明显强于动脉有关；而长期应用硝酸酯类药物亦可直接扩张冠状动脉，增加心肌血流，这可以解释EX2时心电图ST段压低程度的明显减轻，但对于促进warm-up现象发生的额外贡献并不明显。说明也许这种单纯冠脉舒张、前向血流增加并不作为warm-up现象中缺血减轻的单一因素或重要机制而发挥作用。这与Lockie等[7,8]的研究结果一致。

先前诸多研究也支持上述观点，Williams等[13,18]在其研究中均选择伴有前降支明显狭窄的缺血性心脏患者入组，通过连续运动试验和连续心脏快速起搏两套方案，以心大静脉插管术(great cardiac vein cannulation)和热稀释法(thermodilution)来监测冠脉血流情况，结果均未发现Warm-up现象发生时冠脉血流有明显增加。Bogaty等[19]采用T1-201单电子计算机断层扫描显像法(SPECT)来监测心肌血流(比ECG更为敏感和直接)，然而结果显示未见EX2中心肌再灌注，血流增加的明显改善。

综上所述，warm-up现象可由慢性稳定型心绞痛患者通过间隔一定时间的适当运动诱发，并发挥心肌自我保护作用而加以临床推广；硝酸酯类药物对于warm-up现象产生的积极影响并不明显，冠脉舒张可能并未作为重要机制或单一因素参与其中。

本研究不足之处：样本量偏小，试验结果一定程度上可能会受到患者主观因素影响，未来期待更大样本量、更为量化的冠脉血流监测手段、更为直接的冠脉舒张干预因素以期阐明其与warm-up发生的相关性。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.08.016

项目来源：石家庄市科学技术研究与发展指导计划(编号：141462993)

050011 河北省石家庄市第一医院心内三科(郑梅、韩卫卫、刘金波、冯燕光)；河北医科大学第一医院心内科(李立卓)

李立卓,050031 河北医科大学第一医院心内科；

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R 541.4

A

1002-7386(2016)08-1173-03

2015-11-04)