药动/药效同步模型在兽用抗菌药物研究的应用概况

周巧仪，张桂君，方炳虎*

(1.华南农业大学兽医学院，广东广州 510642；2.广东大华农动物保健品股份有限公司，广东新兴 527400)



药动/药效同步模型在兽用抗菌药物研究的应用概况

周巧仪1，张桂君2，方炳虎1*

(1.华南农业大学兽医学院，广东广州 510642；2.广东大华农动物保健品股份有限公司，广东新兴 527400)

摘要：药动/药效同步模型是将药动学和药效学结合，用于研究药理效应随时间变化规律的一种模型。药动/药效同步模型在药理学和毒理学研究、临床应用及新药评价等领域得到越来越广泛的应用。随着抗菌药物的发展，耐药性问题日益成为全球关注的焦点。将药动/药效同步模型引入兽药研究中，不仅能够优化给药方案，避免细菌耐药性的产生，也能够为新药的开发提供研究基础。论文对兽用抗菌药物的分类、药动/药效同步模型的研究方法及其在国内外兽药研究中的应用现状进行综述，以期为药动/药效同步模型的兽医临床应用提供参考。

关键词：药动/药效同步模型；抗菌药物；应用

药代动力学(Pharmacokinetics，PK)简称药动学，是应用动力学原理和数学处理方法，研究药物在体内吸收、分布、生物转化和排泄等过程的动态变化规律。药效动力学(Pharmacodynamics，PD)简称药效学，是研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。药动学和药效学是现代药学研究两个重要的分支。在现代药学研究的过程中，药动学和药效学是独立发展的。随着药动学和药效学研究的深入，许多学者发现单独研究药动学或药效学，忽视两者间的关系不能满足临床需要。因此，药动学/药效学同步模型应运而生。

药动/药效同步模型(简称PK/PD模型)，是通过测定药物浓度、时间和效应数据，拟合药物浓度及其效应的经时过程曲线，从而将药动学和药效学的数据结合起来。PK/PD模型的研究能更加真实和全面的描述药物、宿主、病原微生物之间的动态相互变化关系。近年来许多学者认为，PK/PD模型是提高抗菌药物的药效、降低毒副作用和耐药性的重要手段，是合理用药的基础[1-3]。

随着药动学与药效学的发展，药动/药效同步模型越来越多应用在现代药物的研究当中，尤其是在抗菌药研究方面。在人医方面，PK/PD模型的应用主要涉及药理学和毒理学研究、药物安全性评价、药物的作用机制研究、给药方案的设计、药效评估以及新药开发等多个方面，研究的药物包括抗菌药物、作用于中枢神经系统的药物、作用于内分泌系统的药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物等。在兽药方面，PK/PD模型的应用主要涉及给药方案设计、药物制剂、药效评价与新药研发等方面，研究药物主要集中在抗菌药物。对药动/药效同步模型的深入研究，不仅可加快新药的研发速度，为临床用药的安全性和有效性提供更加科学的理论依据，而且对预测最佳治疗剂量和用药间隔具有重要的指导意义。本文就药动/药效同步模型的研究方法及其在国内外兽药研究中的应用现状做一综述，以期为PK/PD模型的兽医临床应用提供参考。

1抗菌药物的分类

不同种类的抗菌药物，其PK/PD特性可能差异很大。抗菌药物依据其抗菌作用与血药浓度或暴露时间的相关性，可分为两大类，包括浓度依赖性药物和时间依赖性药物[4]。这种分类为根据不同药物的特性，设计合理的给药方案提供科学的依据。

1.1浓度依赖性药物

浓度依赖性药物的抗菌活性在一定范围内随药物浓度的增加而增加，药物浓度与抗菌活性呈正相关。当最大血药浓度(Cmax)大于最小抑菌浓度(MIC)的8倍～10倍时，抗菌活性最强，具有较强的抗菌后效应(PAE)，血药浓度低于MIC时对致病菌仍有一定的抑菌作用。这一类型的药物能够通过增加药物剂量达到更快更有效的杀菌效果。浓度依赖性药物对病原体的抗菌作用主要取决于Cmax与药时曲线下面积(AUC)，与作用时间关系不密切。用于评价浓度依赖性药物杀菌活性的主要药动/药效学参数有AUC0～24 h/MIC、Cmax/MIC。此类药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B等。AUC0～24 h/MIC和Cmax/MIC可用于描述或预测浓度依赖性药物的治疗效果，为制定合理用药方案提供数据支持。如Bergen P J等[5]采用体外动态模型研究黏霉素的PK/PD分类，设置了6种给药间隔(3、4、6、8、12、24 h)，分别观察其对铜绿假单胞菌的抗菌效果，然后拟合不同给药方案3个PK/PD指数与抗菌之间的关系。结果显示，AUC0～24 h/MIC与抗菌效应的相关性最好(R2=0.931)，Cmax/MIC相关性较差(R2=0.868)，而T>MIC的相关性最差(R2=0.785)。这表明，黏菌素属于浓度依赖性药物。使铜绿假单胞菌ATCC 27853、PAO1和19056 muc的数量下降1和2log10 CFU/mL所需的AUC0～24 h/MIC值分别为22.6和30.4、27.1和35.7、5.04和6.81。这些PK/PD参数有助于设计合理的给药方案。

1.2时间依赖性药物

当药物的杀菌作用随细菌与药物接触时间的延长而增强，则属于时间依赖性药物。时间依赖性药物的药物浓度在一定范围内亦与抗菌活性相关，通常在药物浓度达到MIC的4倍～5倍时，抗菌活性达到饱和状态，药物浓度继续增高时，药物的杀菌速度及强度将不再增加。时间依赖性药物对病原体的抗菌作用主要取决于药物浓度高于细菌最低抑菌浓度的时间(T>MIC)，与峰浓度关系不密切。

时间依赖性药物可分为短PAE的时间依赖性药物和长PAE的时间依赖性药物。时间依赖性且PAE较短的抗菌药物的抗菌活性与细菌作用时间密切相关，用于评价此类药物杀菌活性的主要药动/药效学参数有T>MIC。这类药物主要包括β-内酰胺类、大环内酯类、克林霉素类、碳青霉素烯类。如β-内酰胺类抗菌药物的药物浓度在4倍MIC时可达到最佳杀菌作用，Craig W A[6]认为T>MIC是评价此类药物杀菌活性的主要药动/药效学参数。

时间依赖性且抗菌后效应较长的抗菌药物，虽然较高的药物浓度不能增加这类药物的抗菌活性，但是能够抑制细菌的再次生长，因此优化这类药物的给药方案主要在于优化给药剂量。用于评价此类药物杀菌活性的主要药动/药效学参数有AUC0～24 h/MIC。这类药物主要包括阿奇霉素、万古霉素、四环素、氟康唑、糖肽类等。

2药动/药效同步模型的研究方法

2.1体外动态模型

体外动态模型是通过仪器实现体外模拟抗菌药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程，使病原菌暴露在药物浓度处于动态变化的环境中，通过分析、拟合药物的时间-杀菌曲线，实时监控动态变化的药物浓度和细菌浓度，从而研究抗菌药物在不同的暴露浓度下对某一特定病原菌的药动/药效学关系。这个模型不仅能够用于确定主要的药动学参数，如AUC、Cmax、T>MIC，为抗菌药物治疗临床感染、确定合理的给药方案提供科学依据，还可以用于研究细菌耐药性，确定时间杀菌曲线和细菌折点，预防细菌耐药性的产生[7]。

体外动态模型现多采用单室模型进行研究。模型装置包括一个无菌容器，内有适量培养基，外接三个通道，每个通道密封，保证整个操作在无菌条件下进行。细菌在培养基中生长繁殖，通过调节泵的流速，模拟药物浓度在动物机体内的变化规律。在不同时间点从模型内取出液体，测定药物浓度和细菌数量。

近20年来，在人医临床上已进行了很多抗菌药物在体外动态模型的研究，如阿奇霉素、罗红霉素、恩诺沙星、泰妙菌素等。兽医临床上也进行了部分抗菌药物体外动态模型研究，用于评价兽用抗菌药物的抗菌活性。Olofsson S K等[8]运用体外动态模型，系统研究了环丙沙星的不同药物浓度与细菌耐药性突变的关系，提出基于防突变浓度(MPC)的PK/PD模型比基于MIC的PK/PD模型在选择合适的给药方案和预防细菌耐药性的产生方面具有更佳的优势。Xiao X等[9]应用体外单室模型法研究头孢喹肟对副猪嗜血杆菌的抗菌活性，结果显示，使细菌数量下降3log10 CFU/mL和下降4log10 CFU/mL所需的T>MIC值分别是61和71。通过计算给药剂量，得到头孢喹肟治疗副猪嗜血杆菌病的给药剂量为4(mg·kg-1)/12 h。

体外动态模型具有灵活、适应性强，可重复性高，低成本等特点，避免了人与动物或动物间的种属差异问题，并且由于接种物的浓度比在动物体内的要高，便于用作细菌耐药性的研究。与体外静态模型相比，体外动态模型能够模拟药物在动物机体的变化规律，这克服了过去测定杀菌曲线时药物浓度始终恒定的缺点。但是，体外模型不能完全的模拟机体内环境，没有考虑到机体免疫与病原体之间的作用关系，药效学参数不能直接反映出动物体内的情况，并且体内的生长环境不同于体外环境，这可能导致细菌在体内和体外生长时表型的差异[7,10]。

2.2半体内模型

半体内模型多在动物皮下埋植组织笼收集组织渗出液和病理组织渗出液，动物给药后定时抽取组织笼内样品和采集血清，测定组织液和血清中的药物浓度，并在体外进行含药血清或组织液对致病菌的药效评价。然后，将体内药动学参数和体外药效学参数相结合，通过PK/PD模型分析确定PK/PD参数临界点的值，计算给药剂量。

半体内模型的抗菌效应可以通过测量超过24 h的抑菌曲线下面积(AUIC)来进行评价，抑菌作用的指标有：抑菌作用(没有细菌数目的变化)；杀菌作用(99.9%的细菌减少)；杀灭全部细菌。这种模型一般通过S形Emax模型(sigmoid maximum-effect(Emax) model)定量描述抗菌药物的杀菌速率和规律，预测细菌再生长的规律[11]。此外，药动/药效学数据多使用Winnonlin软件进行分析。

目前，半体内模型在牛、羊、猪、鸡、犬和骆驼已成功建立，涉及的药物有麻保沙星、达氟沙星、沃尼妙林、头孢喹肟和阿莫西林等。

近年来，国内外已经在不同动物体内建立了麻保沙星的半体内模型，通过肌肉注射2 mg/kg体重单剂量给药，定时采集血清，研究麻保沙星对多杀性巴氏杆菌或溶血性曼氏杆菌的抗菌活性(表1)。

表1　麻保沙星在不同动物半体内模型的

从这3篇报道的结果中可以看出，药动/药效学参数AUC0～24 h/MIC的结果在不同物种间存在较大的差异。Aliabadi F S等[11]认为，要消除这种差异，应该通过大量的处于敏感性变化较大的样品的试验数据才能很好的建立出比较合理的模型。

半体内模型中的药物浓度变化是通过动物机体的吸收、分布、代谢和排泄来实现的，这比体外动态模型所获得的药动学参数更加客观。但是，由于半体内模型是在体外进行药效学评价，这并没有考虑宿主的防御机制，使得药效学结果缺乏一定的客观性。

2.3体内模型

体内模型是首先建立动物感染模型，然后用不同的药物剂量或给药间隔进行给药，定时抽取样品液(如组织液，炎性渗出液)，对其药物浓度和细菌数量进行测定，最后对药动、药效学参数进行处理，分析抗菌药物的抗菌效应与PK/PD参数的相关性。

使用体内模型来研究药动/药效同步关系，不仅可以模拟动物感染后治疗的过程，使细菌暴露在药物浓度不断变化的动物体内，而且还将动物机体的免疫功能考虑到试验结果中，这比从体外动态模型和半体内模型中所获得的药动学参数更加客观。但是体内模型存在个体差异的问题，则需要有大量的动物试验支撑结果，并且体内模型的研究结果大部分都不能准确获得抗菌药物在感染部位的浓度变化和细菌的生长曲线。根据Bengtsson B等[14]和Creko C等[15]的研究报道，采用组织笼模型进行体内模型研究是解决以上问题的最佳方法，在动物皮下安置组织笼，将药物直接注入组织笼中可以克服其他给药途径下组织笼内药物浓度变化缓慢的缺点。这样的组织笼也可以直接注射病原菌，用于研究组织笼内病原菌数量的变化，这是目前研究抗菌药物体内模型较为理想的方法。

目前，国内外已经报道的动物体内模型主要有小鼠无中性粒细胞大腿及肺部感染模型[16]、组织笼感染模型、乳房炎模型等，其中应用最多的是小鼠无中性粒细胞大腿及肺部感染模型和组织笼感染模型。

在人医临床上已成功建立了金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌模拟的脑膜炎、金黄色葡萄球菌和纤维蛋白凝块模拟的心内膜炎或肺部感染等体内模型。在兽医临床上也逐渐开始了这方面的研究，Wang J等[17]采用金黄色葡萄球菌引起的大腿感染模型来研究头孢喹肟对小鼠体内金黄色葡萄球菌的抗菌活性。小鼠腹腔注射环磷酰胺建立小鼠中性粒细胞减少模型，然后在小鼠大腿肌肉注射菌液建立小鼠大腿感染模型。该研究采用25种给药方案对感染小鼠进行治疗，在不同时间点检测血浆中头孢喹肟的浓度和大腿肌肉匀浆后的菌落计数。最后，采用非线性回归分析法拟合头孢喹肟在感染小鼠体内的抗菌效应与PK/PD指数的相关性，从而得出抗菌效应与PK/PD指数最佳相关指数。采用S形Emax模型对体内抗菌活性数据进行拟合。结果表明，T>MIC与头孢喹肟抗菌效应的相关性最强(R2为0.86)，而与其他PK/PD指数相关性较差(Cmax/MIC为R2=0.57；AUC0～24 h/MIC为(R2=0.17)。这表明，头孢喹肟为时间依赖性药物。头孢喹肟(4 h间隔给药)对多株金黄色葡萄球菌达到静态效应、下降0.5log10 CFU/mL和下降1log10 CFU/mL杀菌效应所需的PK/PD指数(T>MIC)范围分别为30.28～36.84、34.38～46.70和43.50～54.02。 Dudhani R V等[18]采用小鼠无中性粒细胞大腿及肺部感染模型研究黏霉素对铜绿假单胞菌的PK/PD模型进行研究。

此外，近年来出现了一些新的PK/PD参数的研究方法，如微透析法，群体药动/药效整合模型[19]，蒙塔卡罗模拟[20]等方法，这些方法推动了PK/PD模型的发展，使PK/PD模型更能真实的反映生物机体的的情况。

3药动/药效同步模型研究的应用现状

PK/PD模型能提高临床用药的有效性和安全性，实现科学合理用药。近年来，随着药理学研究的不断深入，PK/PD模型理论得到逐步完善。在国外，PK/PD模型已经被广泛应用于研究抗菌药物作用机制，临床疗效评价和药物研发等方面。在众多学者研究工作的基础上，多种抗菌药物的药动学、药效学数据得到不断的完善，并且以PK/PD参数为基础，对多种抗菌药物的给药方案进行了调整。目前，我国对PK/PD模型研究方面有了许多新的进展,研究的方向主要集中在新兽药方面，如头孢喹肟、喹赛多、沃尼妙林。这为新兽药在临床合理用药提供了保障，尤其是对给药剂量的选择有很好的指导作用。

3.1优化给药方案，指导合理用药

临床应用抗菌药物进行治疗的目的是抗菌药物获取最佳疗效，并最大程度上避免或减少不良反应的产生，降低细菌耐药性。传统上用体外静态模型所测得的参数如最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)作为抗菌治疗的依据。但实际上，MIC仅仅是病原菌对药物敏感性的一个指标，忽视了抗菌药物在体内的变化规律及机体的反应。并且，在疾病过程中，不是单独的药动学或药效学的数据就能描述病原菌、宿主和抗菌药物之间复杂的相互作用关系。因此，根据MIC设计给药方案并不是一个理想的方法。药动/药效同步模型能更加真实地模拟抗菌药物在动物体内的动态变化过程，所获得的数据能更加真实可靠的反映药物的药效，从而更好地指导临床合理用药。

PK/PD模型可用于确定药物的给药剂量或得到临床治疗时的PK/PD参数，指导制定合理的给药方案。Mitchell J D等[21]利用体外动态模型评价了土霉素、达氟沙星和泰拉霉素对丝状支原体丝状亚种(Mycoplasmamycoidessubsp.mycoides)的抗菌活性。体外动态模型研究表明,3种抗生素都有抗支原体的作用，但是超过12 h后，达氟沙星和泰拉霉素就没有抗支原体作用。并且，通过达氟沙星对牛肺炎支原体的时间-杀菌曲线中的结果显示，达氟沙星的药物浓度越高，杀菌作用越强。这证明了达氟沙星是浓度依赖性药物，可考虑单次大剂量给药。泰拉霉素适于治疗牛肺炎支原体，半衰期较长，可考虑单次给药。该研究为临床合理选择给药方案提供科学依据。Andes D R和Craig W A[22]对氨基糖苷类抗生素和氟喹诺酮类药物进行了药动/药效同步模型的研究。结果表明，与多次给药相比，这两类典型的浓度依赖性药物将每天的给药剂量单次给药，能产生较好或相似的抗菌效果，并降低药物的不良反应。

迄今，国内外学者利用PK/PD模型对抗菌药物的给药剂量和给药间隔方面已经进行了深入的探索，但在兽医药学方面才进行了氟喹诺酮类和部分兽用抗菌药物的研究，人们对PK/PD的概念和应用了解不深。PK/PD模型具有优化给药方案的特点，因此，将PK/PD模型应用到兽用抗菌药物的研究中，必定会带来新的发现。

3.2联合用药药效评估

目前，PK/PD模型的研究主要集中在单个药物，而对于联合用药方面的研究报道较少。而在临床用药中，为了增强疗效或防止细菌产生耐药性，经常会使用两种或两种以上的药物来进行治疗，因此，抗菌药物联合应用后的药效评价极为重要。Haritova A等[23]在鸡体内建立了大肠埃希菌O78:H12感染模型进行恩诺沙星单独给药或与槲皮素联合用药后的药效学研究。采用5种给药方案对感染鸡进行治疗，考察恩诺沙星与槲皮素联合用药(不同剂量或不同给药途径)对大肠埃希菌的体内抗菌效应。研究结果表明，恩诺沙星与槲皮素联合用药明显的降低了恩诺沙星的生物利用度和抑制恩诺沙星转化为环丙沙星。

使用PK/PD模型研究联合用药的疗效，有望能够更加全面地评价药物的药效，为药物的合理联合应用提供基础数据。

3.3指导新药研究的开发和临床药效评价

现代药物的研发是一个漫长、充满风险的过程，药物的危害和损失的不确定性往往会制约新药研究的开发。PK/PD模型有能力分析和模拟药物对细菌的抗菌活性，实现有效评估预测临床的疗效和安全性，因此，PK/PD模型成为指导新药研发和临床药效评价的一个强大工具。

通过PK/PD模型，研究人员可以在临床试验前期对药物的药代动力学和药效学参数进行合理的分析，甚至可以缩短研究周期，降低新兽药研发的费用，加快药物研发的速度，为药物研究提出一个新的发展方向。并且，不同的抗生素有不同的耐药机制，将PK/PD模型应用于新药临床应用的研究中，可以降低细菌对新药耐药性的产生，延长药物的使用期限，提高药物的药效。

近20年来，PK/PD模型分析和模拟已逐渐成为用于改进药物临床开发后期中提高决策效率和质量的一种方法。在人医方面，如今PK/PD模型已越来越多的应用于新药研发的阶段，如活性成分筛选、制剂设计、临床前试验等。在兽医领域，PK/PD模型也逐步的应用在新兽药研发的过程中。头孢喹肟是国家二类新兽药，国内学者对头孢喹肟进行了较多的PK/PD同步模型研究。Zhang B等[24]建立半体内模型研究头孢喹肟对肺炎克雷伯菌的抗菌效应。Wang J等[17]建立小鼠感染模型，考察了不同给药方案头孢喹肟对金黄色葡萄球菌的抗菌活性。研究结果表明，头孢喹肟在治疗金黄色葡萄球菌感染时，其推荐治疗剂量为5 mg/kg～6 mg/kg，每天给药2次。Shan Q等[25]在建立组织笼模型和急性炎症模型的基础上分别进行了单剂量颈静脉注射和臀部肌内注射头孢喹肟在黄牛体内的半体内药动药效模型的研究，数据表明，静脉注射或肌内注射1 mg/kg头孢喹肟可以有效清除体内MIC为0.04 μg/mL及其以下的多杀性巴氏杆菌，防止细菌产生耐药性。这些研究结果都为更科学的使用头孢喹肟提供了依据。

3.4降低细菌耐药性的产生

细菌耐药性已成为世界抗感染治疗领域面临的严峻问题，如今抗菌药物的不合理使用更是加剧了这一问题。根据药动学或药效学制定的传统给药方案，较低的给药剂量和较长的给药间隔会使药物浓度极有可能落在突变选择窗(MSW)的范围内，从而导致耐药突变菌株被选择性富集，引发细菌耐药比率的增长。PK/PD参数可以优化传统的给药方案，减少病原菌对抗菌药物耐药性的产生。Bergen P J等[26]使用体外动态模型研究了在三种给药方案下(相同剂量，不同给药间隔8、12、24 h/d)黏霉素对铜绿假单胞菌的抗菌效果,结果显示，单次给药方案、两次给药方案和3次给药方案中黏霉素对铜绿假单胞菌ATCC 27853的杀菌曲线下面积分别为46.6±1.30、50.4±4.56和51.6±5.75；AUCPAPs分别为1.63±0.08、4.08±1.54、4.16±2.48。这说明了三种方案中黏霉素对铜绿假单胞菌的抗菌效果无显著差异，但是给药间隔为12 h和24 h的给药组耐药突变菌株选择的速度远远高于给药间隔为8 h的给药组。因此，在设计给药方案时，为了避免由于耐药突变菌株的过快选择与扩增而导致的治疗失败，在根据AUC0～24 h/MIC计算给药剂量的同时，应该适当增加给药次数，缩短给药间隔，减缓耐药性的产生。

张炳旭等[27]建立体内组织笼感染模型的方法，采用7种给药方案系统研究了头孢喹肟在猪体内不同药物浓度与大肠埃希菌耐药突变两者之间的关系，提出了维持药物浓度超过MPC时间占给药间隔的百分比大于50%，即T>MPC%>50%时，能直接抑制耐药突变发生。

4结语

综上所述，PK/PD模型理论为药理学研究提供了一种新的方向，为新药的研发及药物机理的探讨提供了一种新的思路。对于兽用抗菌药物而言，PK/PD模型研究的深入探讨，将为临床合理用药提供更加科学的理论依据，并且可以避免或减缓细菌耐药性的产生，延长抗菌药物的使用期限。由此可见，PK/PD模型在指导兽药临床合理使用，指导新兽药研发和评估临床药效等方面具有良好的发展前景。

目前，PK/PD模型在新药研发和临床试验等方面均已被广泛应用，但是其作用机制的细节及其在种属间的差异的研究仍然不是很透彻。药物与细菌在感染部位的相互作用关系，以及在不同动物中PK/PD参数的差异，这些问题都有待进一步的探索和研究。相信随着各种理论及技术的不断完善和应用，这些问题都会逐步解决，PK/PD模型的应用领域也将越来越广。

参考文献:

[1]Ferraresi C,Lucatello L,Meucci V,et al.Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of the efficacy of flumequine in treating colibacillosis in turkeys[J].Poult Sci,2013,92(12):3158-3165.

[2]Ambrose P G,Bhavnani S M,Rubino C M,et al.Pharmacokinetics-pharmacodynamics of antimicrobial therapy:It's not just for mice anymore[J].Clin Infect Dis,2007,44(1):79-86.

[3]Meibohm B,Derendorf H.Pharmacokinetic/pharmacodynamic studies in drug product development[J].J Pharm Sci,2002,91(1):18-31.

[4]Meibohm B,Derendorf H.Basic concepts of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) modelling[J].Int J Clin Pharmacol Ther,1997,35(10):401-413.

[5]Bergen P J,Bulitta J B,Forrest A,et al.Pharmacokinetic/Pharmacodynamic investigation of colistin against pseudomonas aeruginosa using aninvitromodel[J].Antimicrob Agent Chemother,2010,54(9):3783-3789.

[6]Craig W A.Choosing an antibiotic on the basis of pharmacodynamics[J].Ear Nose Throat J,1998,77(6S):7-12.

[7]Gloede J,Scheerans C,Derendorf H,et al.Invitropharmacodynamic models to determine the effect of antibacterial drugs[J].J Antimicr Chemother,2010,65(2):186-201.

[8]Olofsson S K,Marcusson L L,Lindgren P K,et al.Selection of ciprofloxacin resistance inEscherichiacoliin aninvitrokinetic model: relation between drug exposure and mutant prevention concentration[J].J Antimic Chemother,2006,57(6):1116-1121.

[9]Xiao X,Sun J,Chen Y,et al.Invitrodynamic pharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD) modeling and PK/PD cutoff of cefquinome againstHaemophilusparasuis[J].Bmc Vet Res,2015,11:33. doi: 10.1186/s12917-015-0343-7.

[10]Toutain P L,Del Castillo J R E,Bousquet-Melou A.The pharmacokinetic-pharmacodynamic approach to a rational dosage regimen for antibiotics[J].Res Vet Sci,2002,73(2):105-114.

[11]Aliabadi F S,Lees P.Pharmacokinetics and pharmacokinetic/pharmacodynamic integration of marbofloxacin in calf serum, exudate and transudate[J].J Vet Pharmacol Ther,2002,25(3):161-174.

[12]Shan Q,Wang J,Yang F,et al.Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship of marbofloxacin againstPasteurellamultocidain a tissue-cage model in yellow cattle[J].J Vet Pharmacol Ther,2014,37(3):222-230.

[13]Sidhu P K,Landoni M F,Aliabadi F S,et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling of marbofloxacin administered alone and in combination with tolfenamic acid in goats[J].Vet J,2010,184(2):219-229.

[14]Bengtsson B,Greko C.Simulation of concentration-time profiles of benzyl-penicillin,enrofloxacin and dihydrostreptomycin in tissue cages in calves[J].J Vet Pharmacol Ther,2002,25(5):389-392.

[15]Greko C,Finn M,Ohagen P,et al.A tissue cage model in calves for studies on pharmacokinetic/pharmacodynamic interactions of antimicrobials[J].Int J Antimicr Agent,2003,22(4):429-438.

[16]Andes D,Craig W A.Pharmacodynamics of a New Cephalosporin,PPI-0903 (TAK-599),active against methicillin-resistantStaphylococcusaureusin murine thigh and lung infection models:Identification of aninvivopharmacokinetic-pharmacodynamic target[J].Antimicr Agent Chemother,2014,58(4):2489.

[17]Wang J,Shan Q,Ding H Z,et al.Pharmacodynamics of cefquinome in a neutropenic mouse thigh model ofStaphylococcusaureusinfection[J].Antimic Agent Chemother,2014,58(6):3008-3012.

[18]Dudhani R V,Turnidge J D,Coulthard K,et al.Elucidation of the pharmacokinetic/pharmacodynamic determinant of colistin activity againstPseudomonasaeruginosain murine thigh and lung infection modelsa[J].Antimicr Agent Chemother,2010,54(3):1117-1124.

[19]Zhu T,Friedrich S O,Diacon A,et al.Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic analysis of the bactericidal activities of sutezolid (PNU-100480) and its major metabolite against intracellularMycobacteriumtuberculosisinexvivowhole-blood cultures of patients with pulmonary tuberculosis[J].Antimicr Agent Chemother,2014,58(6):3306-3311.

[20]Vilalta C,Giboin H,Schneider M,et al.Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of marbofloxacin in the treatment ofHaemophilusparasuisandActinobacilluspleuropneumoniaeinfections in nursery and fattener pigs using Monte Carlo simulations[J].J Vet Pharmacol Ther,2014,37(6):542-549.

[21]Mitchell J D,Mckellar Q A,Mckeever D J.Evaluation of antimicrobial activity againstMycoplasmamycoidessubspmycoidessmall colony using aninvitrodynamic dilution pharmacokinetic/pharmacodynamic model[J].J Med Microbiol,2013,62: 56-61.

[22]Andes D R,Craig W A.Pharmacodynamics of fluoroquinolones in experimental models of endocarditis[J].Clin Infect Dis,1998,27(1):47-50.

[23]Haritova A,Urumova V,Lutckanov M,et al.Pharmacokinetic-pharmacodynamic indices of enrofloxacin inEscherichiacoliO78/H12 infected chickens[J].Food Chem Toxicol,2011,49(7):1530-1536.

[24]Zhang B,Gu X,Li X,et al.Pharmacokinetics and ex-vivo pharmacodynamics of cefquinome againstKlebsiellapneumoniain healthy dogs[J].J Vet Pharmacol Ther,2014,37(4):367-373.

[25]Shan Q,Yang F,Wang J,et al.Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship of cefquinome againstPasteurellamultocidain a tissue-cage model in yellow cattle[J].J Vet Pharmacol Ther,2014,37(2):178-185.

[26]Bergen P J,Li J,Nation R L,et al.Comparison of once-,twice- and thrice-daily dosing of colistin on antibacterial effect and emergence of resistance:studies withPseudomonasaeruginosain aninvitropharmacodynamic model[J].J Antimicr Chemother,2008,61(3):636-642.

[27]Zhang B X,Gu X Y,Li Y F,et al.Invivoevaluation of mutant selection window of cefquinome againstEscherichiacoliin piglet tissue-cage model[J].Bmc Vet Res,2014,10:297.doi:10.1186/s12917-014-0297-1.

Progress on Pharmacokinetic/pharmacodynamic Modeling of Antimicrobial Drugs Used in Veterinary Medicine

ZHOU Qiao-yi1，ZHANG Gui-jun2，FANG Bing-hu1

(1.CollegeofVeterinaryMedicine,SouthChinaAgriculturalUniversity,Guangzhou,Guangdong,510642,China；2.GuangdongDahuanongAnimalHealthProductsCo. ,Ltd.,Xinxing，Guangdong,527400,China)

Abstract:Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling (PK/PD modeling) is a kind of whole model which links pharmacokinetics and pharmacodynamics,and describes the change of pharmacological effects with time.PK/PD modeling has been widely used in studies of pharmacology and toxicology,clinical medication,new drug evaluation and other fields.With the development of antimicrobials,the issue of antimicrobial resistance has become a focus of global concern.PK/PD modeling has been used in the veterinary medicine research,not only can optimize dosage regimens for reducing bacterial resistance,but also can provide research basis for developing new drugs.This review summarized the classification of veterinary antimicrobials, the research methods of PK/PD model and its applications in veterinary medicine, which could provide a reference for the application of PK/PD modeling in clinic.

Key words:pharmacokinetic/pharmacodynamic model；antimicrobial；application

文章编号:1007-5038(2016)04-0104-07

中图分类号:S859.1

文献标识码:A

作者简介：周巧仪(1991-)，女，广东佛山人，硕士研究生，主要从事兽医药理学与毒理学研究。*通讯作者

基金项目：国家自然科学基金项目(31372479)

收稿日期：2015-09-23