53例血液病患者伴发肺部侵袭性真菌感染临床分析

王新有，禹康，郭新红

(新疆医科大学第一附属医院1.血液病中心; 2.感染性疾病中心，新疆乌鲁木齐　830054)



53例血液病患者伴发肺部侵袭性真菌感染临床分析

王新有1，禹康2，郭新红1

(新疆医科大学第一附属医院1.血液病中心; 2.感染性疾病中心，新疆乌鲁木齐830054)

【摘要】目的:探讨血液病伴发肺部侵袭性真菌感染( IFI)患者临床特点、抗真菌药物疗效和不良反应。方法:回顾性分析53例IFI患者临床表现、真菌学特征和抗真菌治疗结果。结果: 53例患者均有不同程度发热，其中5例伴特异性胸痛和气促。CT表现复杂，7例( 13. 2%)伴肺部空洞或结节，5例( 9. 4%)呈现“晕轮征”或“新月形空气征”样改变。共检出真菌株27例，主要包括白色念珠菌9例( 33. 3%)，热带念珠菌5例( 18.5%)，曲霉菌5例( 18. 5%)。55例患者治疗15～79 d，8例( 15. 1%)患者均因为感染难以控制或疾病进展死亡。结论:血液病伴发肺部IFI患者临床特征缺乏特异性，以白色念珠菌感染常见，CT辅助检查对IFI诊断和经验性治疗有重要参考价值。

【关键词】血液病;侵袭性真菌感染;肺部感染; CT

网络出版时间: 2016-3-4 10∶16网络出版地址: http: / /www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160304.1016.008.html

机体天然免疫如胃、肠黏膜屏障和细胞免疫防御在阻止真菌感染发生上起着重要作用，然而恶性血液疾病患者由于疾病导致自身免疫功能缺陷，加之化疗中细胞毒性药物、广谱抗生素应用以及长期免疫抑制剂应用等治疗因素，并发侵袭性真菌感染( IFI)发病率呈现升高趋势［1－2］。鉴于IFI无特异性临床表现，病原学检查培养阳性率较低，易造成误诊漏诊，延误治疗时机，严重影响预后。尸检报告显示［3］，约30%恶性血液病死亡患者检出IFI，病原体以曲霉菌为主，因此早期IFI临床诊治策略是影响患者预后和生存期的重要因素。本研究通过回顾性分析55例血液病伴发肺部侵袭性真菌感染患者临床资料和治疗转归，旨在为临床鉴别诊断和合理抗菌药物治疗提供依据。

1　资料与方法

1.1一般资料

收集2011年1月至2014年12月新疆医科大学第一附属医院收治的恶性血液病患者53例的临床资料，依据中国侵袭性真菌感染工作组《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第三次修订)》［4］诊断分层:确诊5例、临床诊断12例和拟诊36例。53例患者男性32例，女性21例;中位年龄46岁。合并基础疾病:急性非淋巴细胞白血病( ANLL) 16例，急性淋巴细胞白血病( ALL) 9例，骨髓增生异常综合症( MDS) 4例，多发性骨髓瘤( MM) 17例，非霍奇金淋巴瘤( NHL) 7例。排除治疗前合并肝肾功能异常或低钾血症、细菌感染未有效控制患者。

1.2方法

在原发疾病治疗过程中出现呼吸系统症状，持续发热的患者，行广谱抗菌药物治疗3～7 d效果不佳，同时进行痰液、尿、血液细菌培养。患者均在获得真菌培养结果前接受抗真菌治疗。预防性用药: ( 1)氟康唑首剂量400 mg/ d，1 d后改为200 mg/d静脉滴注，至体温正常或病灶消失2周后停药。( 2)伊曲康唑200 mg/次，2次/d静脉滴注，2 d后改为200 mg/次，1次/d静脉滴注，2周后根据病情改用口服贯序治疗1～2周。( 3)两性霉素B脂质体首次剂量5 mg/d，之后递增至0.5～1.0 mg/( kg·d)，避光静脉滴注，滴注浓度＜0.15 mg/mL。对确诊、临床诊断IFI患者待真菌完全清除后停药;拟诊IFI患者则待临床症状控制，且粒细胞恢复正常后停药。另外，治疗期间检测血红蛋白( Hb)、血小板水平，给予血制品支持、强化营养等综合治疗，对于肝肾功能不良反应及时对症治疗。

1.3观察指标

收集患者一般资料、临床症状、真菌培养、胸片和CT检查结果，评价抗真菌治疗疗效和预后，记录不良反应。对有病原学证据的真菌感染患者，依据《抗菌药物临床应用指导原则》分为痊愈、好转和无效。经验性治疗患者疗效以临床症状判断分为好转和无效［5］。有效率= (痊愈±好转) /例数×100%。

1.4统计学分析

采用SPSS 13.0软件，计数资料以百分数( %)表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1临床和影像学特点

53例患者主要临床症状为下呼吸道感染，表现为不同程度发热( 53例，100. 0%)、咳嗽( 43例，81. 1%)和咳痰( 26例，49. 1%)，持续时间7～33 d(中位时间15 d)。发热以中低热( 37. 8～38. 5℃)常见，7例( 13. 2%)患者体温升高＞39℃，多为弛张热，热型不规律。除5例患者表现出特异性胸痛和气促，其余患者体征无特异性，肺部听诊正常或肺部干湿罗音。咳嗽、咳痰多为白色黏液痰，其中2例痰色呈橘红色果冻样，3例痰中带血。

53例患者肺部影像学复杂，常累及单侧或双侧多个肺叶，或同一肺叶内多形性、多灶性病灶，其中浸润实变常累及多个肺叶、肺段。高分辨CT下显示:7例( 13. 2%)伴肺部空洞或结节，部分结节边界不清，空洞则多见于浸润性病灶或团块装阴影内; 5 例( 9. 4%)呈现“晕轮征”或“新月形空气征”样改变;楔型阴影15例( 28. 3%)，部位贴近双下肺近胸膜处;渗出性阴影10例( 18. 2%) ;同时伴胸水或胸膜黏连16例( 30. 2%)。此外，4例患者同时存在肺部感染和真菌血症，经血培养真菌确诊。

2.2真菌学特点

53例共检出真菌株27例，包括痰液培养23例和血液培养4例。常见菌株为念珠菌，占70. 4% ( 19/27)，其中白色念珠菌9例( 33. 3%)，热带念珠菌5例( 18. 5%)，光滑念珠菌3例( 11. 1%)、近平滑念珠菌1例( 3. 7%)和克柔念珠菌1例( 3. 7%)。另外检出曲霉菌5例( 18. 5%)、隐球菌2例( 7. 4%)和毛霉菌1例( 3. 7%)。

2.3疗效和不良反应

氟康唑初始治疗16例，痊愈加好转7例，2例死亡，7例无效，更换伊曲康唑或两性霉素B脂质体后5例缓解，1例死亡;伊曲康唑初始治疗23例，痊愈加好转16例，2例死亡，5例无效，更换两性霉素B脂体治疗后4例缓解，1例死亡;两性霉素B脂质体初始治疗14例，痊愈加好转11例，2例死亡，1例患者考虑可能为其他原因导致的持续发热，停用两性霉素B脂质体并对症处理后体温恢复至正常水平。伊曲康唑和两性霉素B脂质体初始治疗有效率分别为69. 6%和78. 6%，均高于氟康唑的43. 8% ( P＜0. 05 )，但两者间差异无统计学意义( P＞0. 05)。53例患者治疗15～79 d，中位时间19 d，8例死亡患者均因原发疾病治疗不佳，感染难以控制进展为感染性休克、多器官功能衰竭。

10例患者用药后发生畏寒、寒战或高热，减缓输液速度后症状缓解。4例患者出现低轻微钾血症，其中1例使用两性霉素B脂质体患者血钾＜2.5 mmol/L，口服和静脉补钾3～8 g/d积极补钾后纠正。胃肠道反应3例，但均可耐受，对症处理后缓解。5例患者出现轻度肝损伤，减轻药物剂量同时给予还原性谷胱甘肽等保肝治疗后，肝功能恢复正常。3例患者出现肾功能损害，表现为血肌酐轻度升高，药物减量后肾功能未进一步恶化。

2.4肺部IFI感染危险因素分析

53例患者中，49例( 89. 1%)处于初诊强烈诱导化疗、或二线药物化疗阶段。化疗后白细胞最低值( 0. 02～1. 10)×109/L，中性粒细胞最低值( 0. 01～0. 45)×109/L。感染时中性粒细胞计数( 0. 01～1. 95)×109/L，平均( 0. 70±0. 51)×109/L。53例患者粒细胞缺乏持续4～52 d，中位时间15 d( 7～28 d)。53例患者均采用广谱抗生素治疗，使用天数3～7 d，平均( 5. 5±1. 2) d。53例肺部IFI患者易感因素见表1。

表1　53例肺部IFI患者易感因素

3　讨论

血液病患者并发IFI危险因素众多，IFI感染部位以肺部最为常见，其次为胃肠道和泌尿道。由于IFI患者临床表现特征不明显，真菌培养结果阳性率较低，再加上患者因本身化疗而导致活检取样操作实施困难，因此临床早期诊断IFI困难，目前多采用分层诊断方式，即确诊、临床诊断和拟诊。Hoenigl等［6］报道了117例接受系统真菌感染治疗的恶性血液肿瘤患者中，确诊、临床诊断和拟诊的分别占3. 4%、5. 1%和21. 0%，本研究中拟诊占67. 9% ( 36/53)，占诊断的大部分，因恶性血液病患者本身肿瘤负荷高，感染特别是真菌感染为化疗过程中的严重并发症，需积极处理，方能降低患者死亡率，提高化疗的有效率。故本研究根据分层诊断方式，根据恶性血液病患者化疗后粒缺伴发热的处理及我科治疗经验，拟诊后尽快给予抗真菌治疗。事实证明，虽然拟诊病人较多，但通过拟诊后的积极抗真菌治疗，取得了较好的治疗效果。根据恶性血液病患者化疗后粒缺伴发热，及时适当扩大真菌拟诊诊断，并及时积极经验性抗真菌治疗对改善患者预后意义重大，可以更好地提高患者生存率。

近年来，IFI感染真菌普有所改变，国内报道深部真菌感染病原菌以白色念珠菌常见，另一方面，抗真菌药耐药性也导致某些非白色念珠菌和曲霉菌感染率呈现上升趋势［7］。但也有国外研究报道曲霉菌为主要至感染真菌［8］，本研究27例检出真菌株中主要为白色念珠菌，其次为热带念珠菌和念珠菌。根据本研究发现，IFI感染真菌，以白色念珠菌为主，曲霉很少见，考虑与新疆地域气候干燥等因素相关性大，但亦不除外本部分患者标本采集于经验性治疗后，某些真菌被抑制而未被检出有关，需以后扩大样本量进一步研究探讨。

本研究发现，患者临床表现包括发热、寒战、咳嗽等，除个别患者表现出胸痛、气促外，缺乏特异性。1例停用两性霉素B脂质体并对症处理后体温恢复至正常水平患者，不排除激素治疗导致发热的可能性。根据本研究发现，IFI的诊断中，辅助检查特别是CT检查，对于IFI的早期诊断非常重要。IFI在肺部CT影像学表现具有较典型特征，徐刚等［9］报道肺部IFI患者CT表现包括磨玻璃样阴影、肿块炎性实变(少数呈支气管充气征)、结节性病灶(晕轮征)、空洞和曲球菌(新月形空气征)等。本研究发现，肺部CT检查对部分肺部IFI诊断具有一定的特异性，当出现病灶与空洞间呈现“新月形空气征”、结节肿块周围“晕轮征”以及出现形态学非典型肺转移性肿瘤表现，应高度怀疑为深部真菌感染。根据本研究诊断的肺部IFI病例，大部分病例符合上述特点，及时给予积极抗真菌治疗，疗效显著。此外，肺部IFI的易感因素较多，如:年龄≥60岁、化疗次数≥3次、应用免疫抑制剂、中性粒细胞＜0. 5× 109/L、粒细胞缺乏持续＞7及广谱抗生素≥3种等。Campo［10］报道粒细胞下降至0. 5×109/L时，血液病患者真菌感染风险显著提高，可能和粒细胞过氧化酶缺陷或吞噬功能异常有关［11－12］。另外，糖皮质激素的使用也可抑制机体免疫应答反应［13］。本研究统计发现，肺部IFI的易感因素中，化疗次数≥3次、中性粒细胞＜0. 5×109/L及粒细胞缺乏持续＞7 d为主要易感因素，故针对恶性血液病患者肺部IFI的易感因素，在进行化疗过程中，高度警惕IFI，针对肺部IFI易感患者，尽早加强真菌预防措施，针对该类患者，适当扩大拟诊范围，尽早抗真菌治疗，可以有效降低肺部IFI的相关死亡率，提高恶性血液病患者化疗后的生存率。

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(学术编辑:刘剑平)

Clinical features of invasive fungal infection in 53 patients with hematological malignancies

WANG Xin-you1，YU Kang2，GUO Xin-hong1
( 1.Blood Disease Center; 2.Infectious Disease Center，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumchi 830054，Xinjiang，China)

【Abstract】Objective: To investigate clinical features of invasive fungal infection ( IFI) in patients with hematological malignancies，and to evaluate the effect and safety of antifungal agents.Methods: The clinical manifestations，mycological features，and the therapeutic results of IFI 53 patients were retrospectively analyzed.Results: All patients were accompanied with fever，in which 5 cases with specific chest pain and anhelation.All IFI patients presented abnormal radiological characters.Lung CT image showed nodules/cavities，typical halo sign and/or air crescent sign，accounting for 13. 2%( 7/53) and 9. 4%( 5/53)，respectively.Out of 27 fungal strains isolated，9 cases were candida albicans，5 cases were candida tropicalis and 5 cases were aspergillus，accounting for 33. 3%，18. 5% and 18. 5%，respectively.A total of eight patients ( 15. 1%) died as uncontrolled infection or progressive disease.Conclusion: IFI patient with hematological malignancies shows non-specific clinical features，and CT imaging is valuable for diagnosis and empirical therapy of IFI.

【Key words】Hematopathy; Invasive fungal infection; Pulmonary infection; CT

作者简介:王新有( 1979－)，男，硕士，主治医师。通讯作者:郭新红，E-mail: guoxinhong222@ sina.cn

收稿日期:2015－06－08

doi:10. 3969/j. issn. 1005-3697. 2016. 01.04

【文章编号】1005-3697( 2016) 01-0012-04

【中图分类号】R55; R519

【文献标志码】A