伊曲康唑纳米混悬膜剂的制备

王海彦，宗兰兰，袁 琦，蒲晓

1. 河南大学 药物研究所，河南 开封 475004； 2. 河南大学 纳米材料工程研究中心，河南 开封 475004



伊曲康唑纳米混悬膜剂的制备

1. 河南大学 药物研究所，河南 开封 475004； 2. 河南大学 纳米材料工程研究中心，河南 开封 475004

摘要：〔目的〕 通过单因素考察法筛选最适处方并制备伊曲康唑纳米混悬膜剂。〔方法〕 以空白膜剂的外观和手感为指标，考察空白膜剂处方中各组分用量，筛选最佳用量；以平均粒径、多分散指数及Zeta电位值为指标，筛选伊曲康唑纳米混悬剂的稳定剂种类和用量，并确定最优配比；将纳米混悬剂与空白膜剂基质充分混匀，制备伊曲康唑纳米混悬膜剂。〔结果〕 空白膜剂处方中各组分最佳用量为聚乙烯吡咯烷酮5.0%，十二烷基硫酸钠1.5%，甘油7.5%，羧甲基纤维素钠2.0%；伊曲康唑纳米混悬剂的稳定剂最优配比为泊洛沙姆、卡波姆和胆酸钠比例为10∶9∶1；制得的纳米混悬膜剂溶质分散均匀，无明显颗粒，色泽均一，黏性好，流动性好以及成膜时间较短，并测得其平均粒径为230.98 nm，PDI为0.224，电位值为29.85。〔结论〕 我们通过单因素考察法筛选出了较为适合的伊曲康唑纳米混悬膜剂处方，并且能够制备出符合膜剂基本要求的伊曲康唑纳米混悬膜剂，为伊曲康唑纳米混悬膜剂的进一步开发奠定了基础。

关键词：伊曲康唑；纳米混悬剂；膜剂；单因素考察

伊曲康唑在临床上主要应用于深部真菌所引起的感染。体外研究[1]证明，伊曲康唑可以抑制真菌细胞膜中的麦角甾醇的合成，从而发挥抗真菌的效果。膜剂系指将药物溶解或均匀分散于适宜的成膜材料中，经加工制成的薄膜状制剂。膜剂有与黏膜紧密接触、给药面积大和持续稳定释放药物的特点[2]。近年来，随着研究的不断深入，妇科膜剂得到了突飞猛进的发展[3]。纳米混悬剂是一种纳米药物传统系统，主要优势是粒径较小，具有更大的比表面，可增加难溶性药物的溶解度[4]。伊曲康唑在水中的溶解度极小，据此将其制成纳米混悬膜剂。

1实验材料

1.1药品

伊曲康唑(临沂市兰山区绿森化工有限公司)，硒化卡拉胶(临沂市兰山区绿森化工有限公司)，卡波姆940(上海昌为生物科技有限公司)，泊洛沙姆188(国药集团化学试剂有限公司)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(国药集团化学试剂有限公司)，羧甲基纤维素钠(国药集团化学试剂有限公司)，PEG1000(国药集团化学试剂有限公司)，十二烷基硫酸钠(天津市科密欧化学试剂有限公司)，胆酸钠(寿光市金宇化工有限责任公司)。

1.2试剂

二甲基亚砜(淄博荣悦进出口有限公司)，石蜡油(南京千越化工有限公司)，蒸馏水(实验室自制)，甘油(开封化学试剂总厂)。

1.3仪器

FA1004电子天平(上海精密仪器有限公司)，JCS-300g电子天平(中国凯丰集团)，BD-400冰柜(河南冷柜厂)，YN-ZD-2电热蒸馏水器(上海博讯实业有限公司医疗设备总厂)，HDL洁净台(北京东联哈尔仪器制造有限总公司)，SK-1快速混匀器(常州国华电器有限公司)，超声波细胞粉碎机(宁波新芝生物科技股份有限公司)，磁力加热搅拌器(巩义市科瑞仪器有限公司)，PHS-3C型精密酸度计(上海大普仪器有限公司)，精密试纸(中国江苏扬中县化剂厂)，GB11240-89型电热恒温水浴锅(地方国营张家港市医疗器械厂)，Nano-Zs90型MALVERN激光粒度及Zeta电位分析仪(英国Malvern公司)。

2实验方法与结果

2.1伊曲康唑空白膜剂处方筛选

2.1.1PVP用量的筛选分别量取6份30 mL的蒸馏水，称取6组不同重量的PVP，配制成浓度为1.7%、3.3%、5.0%、6.7%、8.3%、10%的溶液，充分搅拌。放置48 h后，使PVP充分溶胀。用90 ℃水浴加热，使PVP充分溶解。每组抽取3次，每次抽取10 mL溶液，在0.05 m×0.06 m玻璃板上涂一层脱膜剂石蜡油，铺膜，记录每组外观质量[5]，见表1。最终得出PVP的最适量为5.0%。

2.1.2十二烷基硫酸钠用量的选择根据膜剂外观质量的筛选，选出最优PVP的量为5.0%。采取单因素考察[6]，以外观质量(分散度、色泽度、黏性程度、流动性)为标准进行评价，选取十二烷基硫酸钠的最适用量。

称取7.5 g PVP，加入150 mL蒸馏水充分搅拌。放置48 h后，使PVP充分溶胀，然后用90 ℃水浴加热后，使PVP充分溶解，定容，备用。取上述溶液3份，每份50 mL，称取不同质量的十二烷基硫酸钠配制成浓度为1.0%、1.5%、2.0%的溶液，置于50 ℃的水浴锅中，搅拌均匀后放置至室温备用。然后，取上述不同溶液各10 mL，分别取3份，在0.05 m2×0.06 m2玻璃板上涂一层脱膜剂石蜡油，铺膜。处理同上，记录每组外观质量，见表2。结果得十二烷基硫酸钠最适量为1.5%。

表1　不同用量PVP所得膜剂的外观质量

表2　不同用量十二烷基硫酸钠所得膜剂的外观质量

2.1.3甘油的用量筛选根据膜剂的外观质量筛选，得出最优PVP用量为5%和十二烷基硫酸钠1.5%。采取单因素考察[7]，以外观质量(分散均匀、色泽一致、黏性好、流动性好)为标准，进行评价，选取甘油的最适用量。

称取7.5 g PVP并加入150 mL的蒸馏水充分搅拌。放置48 h后，使PVP充分溶胀，然后用90 ℃水浴加热，使PVP充分溶解。加入2.25 g的十二烷基硫酸钠放置50 ℃的水浴锅中，搅拌均匀。取出放置至室温，备用。分别取五份制得的溶液30 mL，依次量取不同体积的甘油配制成2.5%、5.0%、7.5%、10%的溶液，充分搅拌均匀，室温备用。每组抽取3次，每次抽取10 mL溶液，在0.05 m×0.06 m玻璃板上涂一层脱膜剂石蜡油，铺膜。处理同上，记录每组外观质量，结果得甘油的最适用量为7.5%。

2.1.4羧甲基纤维素钠用量的筛选羧甲基纤维素钠的浓度一般为1%～2%[8]。由实验2.1.1～2.1.3得出最优处方后配制五组溶液，每组10 mL，分别加入1.6%、1.7%、1.8%、1.9%和2.0%用无水乙醇浸润的羧甲基纤维素钠，充分搅拌直至完全溶解备用。然后，每组抽取3次，每次抽取10 mL溶液，在0.05m2×0.06 m2玻璃板上涂一层脱膜剂石蜡油，铺膜。以外观质量(分散均匀、色泽一致、黏性好、流动性好)为标准，进行评价。处理同上，记录每组外观质量。结果得到羧甲基纤维素钠最优用量为2.0%。

综上所述，最优处方为：羧甲基纤维素钠(成膜材料)2.0 g，甘油(增塑剂)7.5 g，PVP(成膜材料)5.0 g，十二烷基硫酸钠(表面活性剂)1.5 g，蒸馏水加至 100 mL。通过单因素对成膜外观质量试验影响可知，成膜优化工艺为：取适量蒸馏水，慢慢加入5 g PVP，充分溶胀后，用90 ℃水浴锅加热溶解；放置至常温后，加入1.5 g十二烷基硫酸钠，充分搅拌；溶解后加入7.5 g甘油，再充分搅拌后放置至室温；加入2.0 g羧甲基纤维素钠，充分搅拌直至完全溶解，然后加蒸馏水至100 mL搅匀即可。在玻璃板上涂一层脱膜剂石蜡油，铺膜，成膜并起膜。

2.2伊曲康唑纳米混悬制备工艺与处方筛选

伊曲康唑纳米混悬剂超声法制备工艺如下：

2.2.1 水相称取稳定剂3份，分别倒入3个50 mL的烧杯中，再各加入20 mL蒸馏水，充分溶解(有些稳定剂需放在水浴锅中，使其充分溶解)。充分溶解后，在磁力搅拌器下，搅拌1 h后，备用。

2.2.2有机相分别称取0.016 g伊曲康唑8份，分别溶解于水浴60 ℃、10 mL DMSO中(DMSO用0.22 μm膜过滤)，待溶解完全后，备用。

2.2.3制备工艺将制备好的水相放在探头超声仪下超声，在水相超声的同时，用注射器吸取有机相注射到水相中，超声10 min。然后用Malvern激光粒度测粒径与电位，结果见表3。

首先考虑粒径及分布两个因素，稳定剂a、g较好，再考虑到电位对制剂稳定性的影响，可以确定处方g为最佳处方，因此初步选用泊洛沙姆、卡波姆和胆酸钠作为稳定剂。并通过多次实验验证其可重复性，结果见表4。

通过表4重复性验证，其重复性较好。因此最终确定最佳稳定剂配比为：泊洛沙姆、卡波姆和胆酸钠，比例为10∶9∶1，即伊曲康唑纳米混悬剂处方确定为：伊曲康唑(主药)0.032 g、泊洛沙姆(稳定剂)0.040 g、卡波姆(稳定剂)0.036 g、胆酸钠(稳定剂)0.004 g、DMSO(有机溶剂)20 mL，蒸馏水(溶剂)加至40 mL。

表3　不同稳定剂组合所得制剂的粒径及电位

表4　重复性验证

2.3伊曲康唑纳米混悬膜剂的制备

将制备好的伊曲康唑纳米混悬剂倒入制备好的空白膜溶液中，充分搅拌均匀。在玻璃板上涂一层脱膜剂石蜡油，铺膜，成膜并起膜，即得溶质分散均匀，无明显颗粒，色泽均一，黏性好，流动性好和成膜时间短等优点的膜剂。为了考察其稳定性，将新鲜制备的膜剂放置于洁净避光处，每24 h观察一次膜剂的外观色泽，连续观察1周，结果膜剂未出现异样，说明我们所制备的膜剂具有较好的稳定性。

3讨论

处方中单用PVP虽好，但水溶性与柔软性差，加入十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠和甘油后，制得的空白膜液分散均匀、色泽一致、黏性好、流动性好。其中处方中以PVP和羧甲基纤维素钠为成膜材料，在蒸馏水中必须充分浸泡，才能保证充分溶胀。最后制得的空白膜剂的可塑性增加，膜剂的质量显著提高。

纳米混悬液粒径不超过500 nm，电位大于±20 mV时，药物分散均匀且稳定性较好。纳米混悬液能有效增加伊曲康唑的溶解度并能提高其溶出度，但同时纳米粒间的空间作用会使其发生聚集。因此，需要加入一定的稳定剂，使纳米混悬液之间有一定的斥力，从而提高体系的稳定性。其常用稳定剂有泊洛沙姆、吐温80、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等非离子型表面活性剂和十二烷基硫酸钠、胆酸钠等离子型表面活性剂。

泊洛沙姆、卡波姆和胆酸钠作稳定剂时，制备得到的伊曲康唑纳米混悬液分散均匀，室温放置一周后，保持稳定，粒径较小，重复性也较好，电位绝对值较大，能避免体系放置一段时间后发生絮凝现象。纳米颗粒的主要优势是它们的粒径较小，具有更大的比表面；而且伊曲康唑纳米混悬膜剂制备简单，质量稳定。所以先将伊曲康唑制成纳米混悬，最后制成膜剂，可以更好地提高其稳定性及可塑性。

参考文献：

[1] 王进，肖永红．伊曲康唑的药理作用和临床应用[J]．中国实用内科杂志，2006, 26(5):387-388.

[2] 吴莹，何广卫. 阴道给药系统的研究现状及进展[J]．安徽医药，2010，14(7):754-757.

[3] 彭芬芬，黄开合，杜士明．妇科膜剂的研究概况[J]．中国药师，2013,16(12):1921-1923.

[4] 徐清，黄琴琴，王永禄，等．纳米混悬剂物理稳定性的研究进展[J]．中国医药工业杂志，2012,43(2):148-152.

[5] 张辉，霍美蓉，周建平，等．伊曲康唑白蛋白纳米混悬剂的制备和表征[J]．中国药科大学学报，2008,39(6):510-514.

[6] 朱晓亮，曾抗，李建华，等．脂质体鬼臼毒素壳聚糖膜剂的制备及其体外生物黏附性的研究[J]．中国麻风皮肤病杂志，2005,1(21):7-9.

[7] Noriyuki Higashi, Yasushi Murakami, Hideaki Machida, et al. New control method of low deposition temperature limit of metal-organic chemical vapor deposition (MOCVD) by the introduction of organic vapor-Application to SrRuO3 film preparation[J]. Thin Solid Films, 2002,4(91):33-36.

[8] S.Gao, H. Zhao, L.H. Huo, et al. Octabultoxy 2,3-naphthalocyanine cobalt(II) ultrathin film: preparation, characterization and gas-sensing properties[J]. Sensors & Actuators: B. Chemical, 2004, 97(2):319-323.

[责任编辑李武营]

Itraconazole Nanosuspension Films Preparation

1. Institute of Materia Medica, Henan University, Henan Kaifeng 475004, China; 2. Engineering Research Center of Nanomaterials, Henan University, Henan Kaifeng 475004, China

Abstract:〔Objective〕To screen the optimal formulation of itraconazole nanosuspension films by single-factor method and prepare it. 〔Methods〕The amount of each component was optimized through single-factor experiment, apparance and feel of the blank films were used for result evaluation; the sort, amount and best ratio of itraconazole nanosuspension stabilizer were determined by average particle size, dispersion index and zate potential value. The films could obtain by nanosuspension and base material of blank films fully mixed. 〔Results〕In the optimized formulation of blank films, PVP accounted for 5.0%, the dosage of the sodium dodecyl sulfate for 1.5%, glycerin accounted for 7.5%, CMC-Na accounted for 5.0%. The ratio of Poloxamer to carbomer to sodium cholate was 10∶9∶1 in this itraconazole nanosuspension. Solute was unifor mLy dispersed in itraconazole nanosuspension films, the prepared films had suitable film formation time, good flowability and nice viscosified property, clear and even in color and size. And films size was 230.98 nm, PDI 0.224 and zeta potential was 29.85. 〔Conclusion〕The formulation of itraconazole nanosuspension films was optimized through single-factor experiment and successfully perpared it. It was laid the foundations for itraconazole nanosuspension films further development.

Key words:itraconazole; nanosuspension; films; single-factor method

中图分类号：R943

文献标志码：A

作者简介：王海彦(1993-)，女，河南南阳人，硕士研究生，从事药物新剂型及质量分析的研究工作。 通信作者：蒲晓辉(1980-)，男，河南商丘人，博士，副教授，从事药剂学的教学及科研工作。

基金项目：国家自然科学基金项目(U1304826)；河南省教育厅科学技术研究重点项目(13A350092，14A350003，14B350012)；河南省科技发展计划项目(152102310077)

收稿日期：2015-11-12

文章编号：1672-7606(2016)01-0018-04