伊曲康唑临床应用的安全性分析

尚盼盼 王爱平

(北京大学第一医院皮肤性病科 北京大学真菌和真菌病研究中心 皮肤病分子诊断北京市重点实验室，北京 100034)

伊曲康唑是第一代口服三唑类广谱抗真菌药物，其作用机制是通过抑制真菌细胞色素P450依赖甾醇14α-脱甲基化酶的活性，影响真菌细胞膜中重要成份麦角固醇的合成而发挥抗真菌作用。其对皮肤癣菌、念珠菌属、孢子丝菌属、暗色真菌、双相真菌等均具有较高的抗菌活性，被广泛应用于临床治疗各种真菌感染。近年来的研究也发现伊曲康唑还具有一些非抗真菌作用，包括治疗南美洲锥虫病 (Chagas病)、皮肤利什曼病、基底细胞癌及婴儿皮肤血管瘤等[1]。本文就伊曲康唑临床应用的安全性进行分析，尤其关注在儿童、孕妇、老年人等特殊人群中应用的安全性。

1 伊曲康唑引起的不良反应

1.1 伊曲康唑的肝脏毒性

伊曲康唑在体内经肝脏代谢，主要通过细胞色素P450酶CYP3A4转换为活性代谢产物羟基伊曲康唑和其他非活性代谢物，被认为是人体内CYP3A4的有效的抑制剂，在与一些其他CYP3A4的底物药物合用时会导致严重的不良反应，如环孢素、他克莫司、阿普唑仑、硝苯地平、辛伐他汀、长春新碱、阿司咪唑等[2]。伊曲康唑引起无症状性肝酶升高率在连续疗法中约占1%～5%，冲击疗法中约占1.7%～2%[3]。引起的肝损伤源于药物代谢，多为一过性，大多数患者在停药后的数周到数月内恢复正常[3]。1项来自台湾的口服抗真菌药物所致的药物性肝炎的回顾性研究中显示，在8 368例服用伊曲康唑的患者中，有3例出现药物性肝炎，占总人数的0.36‰，无死亡病例报道。另1项来自英国的研究，在69 830例人群中运用伊曲康唑出现药物性肝炎的发病率为0.1‰[4]。

1.2 心脏毒性

有关伊曲康唑的引起心脏毒性的报道，包括充血性心力衰竭，负性心力的作用[5]。伊曲康唑可以通过抑制心脏hERG钾离子通道，引起QT间期延长，Salem等[6]回顾1995～2015年报道的引起扭转型室性心动过速的三唑类药物共191例，其中伊曲康唑占到11.5% (22/191)，报道的大多数病例合用有相互作用的药物，且近一半的患者的是在用药后第1周出现，由于伊曲康唑在体内代谢的半衰期长，约为42 h，可以在停药后数天出现。在使用三唑类抗真菌药物时，应避免使用存在相互作用的药物，其次在高危患者中使用时要注意监测QT间期。

1.3 其他不良反应

临床上应用伊曲康唑常见的不良反应还包括恶心、上腹痛、腹泻及皮疹等不良反应，但多数症状轻微，在对症治疗或停药后可缓解。Bastos等[7]观察伊曲康唑治疗645例皮肤孢子丝菌病的患者，平均治疗时间为12周 (2～64周)，临床不良反应的发生率在伊曲康唑用量100 mg/d组为18.1%，在用量200～400 mg/d组为21.9%，其中最主要的不良反应为恶心及上腹部疼痛，而严重不良反应的发生率与其他非系统抗真菌药物治疗的发生率相仿。在一项关于长期使用伊曲康唑组 (100 mg/次，2次/d,治疗6～12个月)与使用伏立康唑组治疗副球孢子菌病的观察中发现，伊曲康唑组最多见的治疗相关不良反应为心动过缓、腹泻和头痛，该组治疗相关不良反应明显低于伏立康组[8]。

2 伊曲康唑在特殊患者中的应用

2.1 婴幼儿及儿童

研究显示伊曲康唑在儿童中的不良反应与成人基本一致，且儿童对该药有很好的耐受性，不良反应少见 (1.9%～3.5%)，因儿童同时患几种疾病的概率较成人少，因此药物间相互作用问题不如成人突出，与成人相比不良反应发生率更低[3]。Chen等[9]总结了伊曲康唑在婴幼儿中的应用情况，回顾了45篇文献报道，其中在23篇关于42例病例报道中，除1例婴幼儿出现轻中度的腹泻外其余均无不良反应的描述。在其他的一些报道中有出现轻中度的胃肠道反应 (恶心、呕吐、腹泻及便秘)、肝酶升高、头痛、腹痛、发热、皮疹和鼻出血；少数出现严重的不良反应但也缺乏明确的证据。文中提出在肝功能正常且不合并应用长春新碱及伊立替康等与伊曲康唑有相互作用的药物的婴幼儿中给予伊曲康唑是安全有效的。推荐浅表真菌感染伊曲康唑用量5 mg·kg-1·d-1，系统真菌感染为10 mg·kg-1·d-1。

2.2 在孕妇中的应用

关于伊曲康唑在孕妇中的临床研究较少，Bar-Oz等[10]对妊娠期间使用伊曲康唑进行回顾性队列分析，在妊娠前3个月使用伊曲康唑发生新生儿先天性畸形率为未使用组的4倍，而他们在前瞻性队列研究中发现，229位孕妇在妊娠前3个月每天用伊曲康唑50～800 mg，用药时间平均8.5±12.4 d，和正常对照组在胎儿致畸率上无差异，而成活率及新生儿体重较正常对照组低[11]。de Santis等[12]评估了在怀孕前3个月中用过伊曲康唑的206名孕妇和没有用过伊曲康唑的207名孕妇，治疗的中位值为6.9±6.4 d，每天剂量为182±63 mg，孩子先天性异常及早产和新生儿体重两组无统计学差异。

伊曲康唑在动物实验中对小鼠有明确的胚胎毒性及致畸作用[12]，临床实验没有证据证明该药能够增加妊娠的风险，特别是在妊娠的前3个月用药。

2.3 在老年人中的应用

老年人随着年龄的增高，身体器官逐渐老化，机体的代谢能力变弱，同时老年人更易伴有高血压、糖尿病等基础疾病，多种药物同时应用的机会多，药物相互作用的问题也就更显著[3]。在一项关于伊曲康唑治疗老年甲真菌病患者的研究中，将78例老年人 (年龄>65岁)随机分为治疗组和对照组，治疗组应用伊曲康唑冲击疗法，对照组采用伊曲康唑和特比萘芬序贯冲击疗法。治疗组2例患者出现恶心，胃不适，化验结果正常；对照组2例出现肝酶升高，停药1个月后恢复正常，3例有能耐受的胃肠道不适。两组患者均未发现伊曲康唑与基础用药间的相互不良作用[13]。

徐精彩等[14]观察46例老年 (70～87岁)肺部真菌感染患者采用伊曲康唑治疗14～42 d，有1例患者出现胃肠道反应 (恶心、呕吐)，肌注胃复安缓解；1例出现可耐受头痛，3～5 d自行缓解；1例出现肝酶升高，停药后恢复；总体不良反应率为7%。孙文萍等[15]对18例经伊曲康唑治疗的老年 (64～91岁)肺部真菌感染的疗效和安全性进行了分析，采用静脉滴注伊曲康唑，1例出现腹胀、恶心，1例出现肝酶升高，在停药及给予对症治疗后均获得缓解。刘神幼等[16]分析42例静脉滴注伊曲康唑治疗老年患者肺部侵袭性真菌感染，有5例发生不良反应，其中2例出现恶心、呕吐等胃肠道不适，肝酶升高、黄疸及迟发型皮疹各1例，经对症处理后缓解。

2.4 在其他患者中的应用

伊曲康唑因其抗菌谱广、不良反应低，广泛应用于恶性肿瘤及器官移植等需大量应用免疫抑制剂患者的抗真菌治疗中。纪宇等[17]研究在174例造血干细胞移植患者中应用静脉滴注伊曲康唑，平均年龄为37.5岁，伊曲康唑用量为前两日400 mg/d，随后200 mg/d，治疗中位疗程为12 (1～53) d，有4例出现轻至中度的转氨酶升高，经保肝药物治疗后好转，1例出现胸闷、憋气、停药后好转，不良事件发生率为2.87% (5/174)。一项采用伊曲康唑预防和治疗急性白血病患儿 (平均6岁)侵袭性真菌感染 (213例)的研究发现[18]，口服伊曲康唑5 mg·kg-1·d-1至影像学无侵袭性真菌感染改变，用药时长不详，仅有1例患儿因心律失常而停用，少数患儿有轻度恶心，部分患儿出现低钾血症，及时对症处理后缓解。58例中位年龄为34 (8～75)岁的恶性血液病患者中，给予伊曲康唑静脉治疗真菌感染，9例发生不良反应 (15.5%)，4例出现恶心、呕吐等胃肠道不适，其中2例因不能耐受而停药；1例合并严重肺炎及心功能衰竭的患者因发生明显的心悸胸闷症状而停药；4例轻度肝酶升高, 给予对症治疗后恢复正常；所有患者均未发生严重危及生命的不良反应[19]。

罗晓等[20]通过对68例急诊重症监护病房侵袭性真菌感染患者采用伊曲康唑治疗，年龄在35～90岁 (平均75.1±11.1岁)，其中55例患有4种以上疾病，首日治疗400 mg/d，以后200 mg/d，平均疗程14.2±4.4 d。11例发生不良反应，女性7例，男性4例；肝酶异常 (ALT、AST、TBIL升高)4例，肾功能异常 (血肌酐升高，肌酐清除率下降)1例，出现高血压1例，头晕、头痛1例，4例出现低钾血症。在停药和对症治疗后不良反应均缓解，未见严重不良反应发生。另一项在16例肝衰竭合并肺部真菌感染患者中，给予伊曲康唑静脉滴注治疗，出现不良反应5例，其中低钾血症4例，轻度的胃肠道反应1例，表现为恶心、呕吐，经对症治疗后均缓解。作者指出伊曲康唑治疗肝衰竭合并肺部真菌感染安全有效，可以作为治疗肝衰竭合并肺部真菌感染的选择[21]。

3 小 结

伊曲康唑在上市的近30年，被广泛应用于治疗各种真菌感染性疾病，该药在临床应用中表现出良好的安全性，临床上常见的不良反应为恶心、上腹疼等消化道症状，多为一过性，在停药或对症治疗后能够缓解。除了普通人群中应用有较高的安全性外，其在儿童、老年人、孕妇等一些特殊人群中的应用也有很高的安全性及良好的耐受性，多数研究表明该药在儿童及老年人中应用是安全有效的，而关于其在孕妇中应用的临床研究较少，但在已有的少数研究中并未见其有明显的致畸作用，而该药在啮齿类动物的试验中有明显的致畸作用。FDA将其在孕妇中的使用等级定为C级，孕妇在使用该药时一定要权衡利弊，怀孕前3个月的孕妇应尽量避免使用。关于伊曲康唑的少见及罕见不良反应偶见报道，或于个人体质有关。总的来看，在把握好药物适应症的前提下，该药在临床上应用有很好的耐受性及安全性。