阿托伐他汀钙分散片溶出度测定方法的比较

田智勇，徐亚菲，柴 郑，赵净净，凌春

河南大学 药学院，河南 开封 475004



阿托伐他汀钙分散片溶出度测定方法的比较

河南大学 药学院，河南 开封 475004

摘要：〔目的〕 建立阿托伐他汀钙分散片溶出度的测定方法。〔方法〕 筛选介质(蒸馏水，pH1.2盐酸溶液，pH6.8磷酸盐缓冲溶液，pH7.4磷酸盐缓冲溶液)；比较桨法和转篮法、紫外分光光度法测定。〔结果〕 桨法，以水为介质，转速50 r/min为最佳测定方法。〔结论〕 该法可用于阿托伐他汀钙分散片溶出度的测定。

关键词：阿托伐他汀钙分散片；溶出介质；桨法；转篮法

阿托伐他汀钙是羟甲戊二酰辅酶 A的还原酶抑制剂，临床多用于高胆固醇血症。自2011年辉瑞公司的专利到期之后，国内阿托伐他汀钙的市场就近一步扩大，相应的仿制药也应时而出。因此，系统的、全面的溶出度测定方法就尤为必要。阿托伐他汀钙在水中的溶解度较低，在服用后很难被身体消化吸收，发挥作用。阿托伐他汀钙分散片是一种速释新剂型，具有制备简单，崩解迅速，服用方便，吸收快及生物利用度高等优点[1]。根据现有文献报道，阿托伐他汀钙片只讨论和研究了介质对其溶出度的影响，而没有溶出度测定方法的比较与选择、转速的选择的相关报道，我们实验通过比较溶出度方法、溶出介质、溶出转速三个方面的研究，确定阿托伐他汀分散片的溶出度测定方法[2-3]。

1仪器与材料

1.1材料

阿托伐他汀钙分散片(实验室自制)；甲醇(天津市科密欧化学试剂有限公司)；盐酸(分析纯 批号201306181；开封市芳晶化学试剂有限公司)；醋酸(分析纯 批号20100714 天津市津南区咸水洁工业园区)；磷酸二氢钾(分析纯 批号20060725 天津市福晨化学试剂厂)；氢氧化钠(分析纯 批号20080807 天津市福晨化学试剂厂)。

1.2仪器

RCZ-8A 智能药物溶出仪(北京昌宏信科技有限公司)；PHS-3C型pH计(上海佑科仪器仪表有限公司)；紫外-可见分光光度计(尤尼柯(上海)仪器有限公司)。

2方法与结果

2.1溶出度检测方法的确定

精密称取阿托伐他汀钙对照品1.00 mg，用甲醇溶解并定容至100 mL容量瓶中，甲醇作空白对照，在200～400 nm的波长范围内扫描，紫外扫描图见图1，故选择246 nm作为阿托伐他汀钙的检测波长。

图1　阿托伐他汀钙全波长扫描图

图2　空白辅料全波长扫描图

2.2系统适应性实验

图3　桨法不同溶出介质的溶出曲线

图4　转篮法不同溶出介质的溶出曲线

2.2.1阴性对照实验取适量空白辅料，用甲醇作为空白对照，在200～400 nm的波长范围内扫描，紫外扫描图见图2。结果说明，在246 nm处空白辅料基本没有吸收。

2.2.2线性关系精密称取阿托伐对照品1.00 mg，置于50 mL容量瓶中，甲醇溶解并定容，超声5 min。分别精密量取3、4、5、6、7、8、9 mL溶液至10 mL容量瓶中，甲醇定容，在246 nm测其吸光度，以吸光度A值Y与溶液浓度(μg/mL)X关系建立标准曲线，得到回归方程Y=0.042 8 X+0.0142 (r=0.999 1)，说明该品在6.0～18.0 mg/L 浓度范围有良好的线性关系。

2.2.3精密度实验取适量供试品溶液用紫外-可见分光光度计在246 nm处连续测6次，RSD为0.13%，表明该品用此法精密度较好。

2.2.4溶液稳定性实验取2.2.2项下对照品溶液，分别于0、1、2、4、8、12、24 h时测其吸光度值，RSD为0.48%，表明该溶液在24 h内稳定。

2.2.5回收率实验取阿托伐他汀钙分散片，研碎，精密称取粉末75.00 mg，甲醇溶解并定容至100 mL的容量瓶，超声5 min。分别吸取2、3、4 mL于25 mL容量瓶中，得浓度为8.00 mg/L，12.00 μg/L，16.00 μg/L，在246 nm处测定不同浓度下的吸光度，结果：平均回收率分别为100.34%、99.37%、100.12%，RSD分别为0.91%、0.68%、0.29%。

2.3实验方法

取供试制剂，溶出介质用量为900 mL(蒸馏水，pH 1.2盐酸溶液，pH 6.8磷酸盐缓冲溶液，pH 7.4磷酸盐缓冲溶液)[4-8]，分别在5、10、20、30、40、50、60 min时取样5 mL，0.45 μm滤膜过滤，取续滤液，精密量取0.5 mL至2 mL容量瓶中，甲醇定容，紫外-可见分光光度计测定其吸光度，计算其溶出度(n=6)。以时间(min)为横坐标，平均溶出度(%)为纵坐标绘得溶出曲线。

2.4溶出方法的选择

2.4.1桨法设定温度为37 ℃，转速为50 r/min，按照2.3项下的实验方法操作，见图3。由图3可，知溶出介质的pH对溶出度有一定的影响，当溶出介质为蒸馏水时，阿托伐他汀钙分散片的溶出效果最好。

2.4.2转篮法设定温度为37℃，转速为100 r/min，按照2.3项下实验方法操作，见图4。由图4可知，当溶出介质为蒸馏水时，该品的溶出效果最好。

2.4.3溶出方法的选择比较桨法和转篮法相同溶出介质时的溶出差异，整合2.4.1和2.4.2数据即得图5、图6、图7、图8。由图5—图8可知，30 min后用两种方法所测得的溶出度相差无几，但具体比较各溶出度值可知桨法所测定的溶出度稍高于转篮法，又考虑桨法操作简单易行，故以下实验采用桨法进行操作。

图5　蒸馏水

图6　pH 1.2盐酸溶液

图7　pH 6.8磷酸盐缓冲溶液

图8　pH 7.4磷酸盐缓冲溶液

2.4.4转速的选择溶出方法为桨法，设定温度为37 ℃，转速依次设为25 r/min、50 r/min、75 r/min，按照2.3实验方法操作，得溶出曲线(图9)。

图9　桨法不同转速的溶出曲线

2.5溶出度均一性实验

按中国药典2010年版二部附录XC溶出第二法(桨法)[9]测定阿托伐他汀钙分散片的溶出度均一性。温度37 ℃，转速50 r/min，溶出介质蒸馏水，取3批样品，每批取6片，按照2.3试验方法操作，见图9、图10所示的曲线。

图10　溶出均一性曲线

3讨论

通过比较以上桨法和转篮法两种方法所得溶出结果，溶出介质的pH对溶出度有一定的影响，当溶出介质为蒸馏水时，该品的溶出效果最好。

3.1比较转速的实验

当转速为75 r/min时，在5 min、10 min取的样品溶出药物多于50 r/min，说明转速加快会使药物溶出的速度加快，但30 min后溶出的药物少于50 r/min时的溶出量，说明转速加快可能不利于药物的溶出效果。

3.2溶出度测定

分别在5、10、20、30、40、50、60 min处进行溶出度测定，结果显示随着时间的增加，其溶出度亦增加，但在30 min后，溶出度基本不变，所以确定溶出时间为30 min。

3.3实验结果

溶出度实验结果表明，桨法(溶出介质：水，转速：50 r/min )更适合用于阿托伐他汀钙分散片的溶出度测定。

参考文献：

[1] 蔡垠，朱金莲，武利，等. 阿托伐他汀钙片溶出度研究[J]. 2014,11(9):531-533.

[2] 张梅君，王志强，黄学荪. 固体制剂溶出度的研究进展[J]. 2009,18(8):58-59.

[3] 杨敏，白敏，谢华军，等. 自制阿托伐他汀钙片与立普妥的体外溶出行为相似性评价[J]. 2011,42(11):823-826.

[4] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典(二部)[M]. 北京：中国医药科技出版社，2010:附录XVD.

[5] 张文，孙瑜，毛学建，等. 阿托伐他汀钙分散片溶出度的测定[J]. 食品与药品，2006,11(8):49-51.

[6] 沈加永. 阿托伐他汀钙片剂制剂及质量控制[D]. 河南：河南大学，2013.

[7] 郭润芳，李建伟. 四种介质中国产和进口阿托伐他汀钙片溶出度对比[J]. 山西职工以学报，2012,23(1):1-3.

[8] 王静，林阳，陈燕，等. 国产与进口阿托伐他汀钙片体外溶出度考察[J]. 中国药学杂志，2002,37(8):632.

[9] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典(二部)[M]. 北京：中国医药科技出版社，2010: 附录XC.

[责任编辑李武营]

Comparison of Dissolution Test of Atorvastatin Calcium Dispersible Tablets

Pharmaceutical College, Henan University, Henan Kaifeng 475004, China

Abstract:〔Objective〕Establishment of method for dissolution test of atorvastatin calcium dispersible tablets. 〔Methods〕Screed out dissolution media (water, pH 1.2,Ph 6.8, pH 7.4 buffer); Contrasted paddle and basket method and then assayed by ultraviolet. 〔Results〕Paddle method (water, 50 r/min)was optimum. 〔Conclusion〕This method could be used for dissolution test of atorvastatin calcium dispersible tablets.

Key words:atorvastatin calcium dispersible tablets; dissolusion media; paddle method; basket method

中图分类号：R917

文献标志码：A

作者简介：田智勇(1968-)，男，河南开封人，副教授，博士，从事药物化学的研究工作。 通信作者：凌春生(1957-)，男，河南开封人，副教授，从事药物制剂的研究工作。

收稿日期：2015-11-22

文章编号：1672-7606(2016)01-0026-03