原发性甲状腺淋巴瘤的诊断和治疗进展

蔡建珊+孙强+殷保兵

摘 要 原发性甲状腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma，PTL）是罕见的甲状腺恶性肿瘤，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和低度恶性黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）为最常见的两种病理类型。PTL发病与甲状腺的慢性炎症刺激和异常的体细胞高度突变相关。PTL术前诊断较困难，治疗方式复杂多变。本文阐述PTL的影像学、病理学诊断和治疗新进展。

关键词 原发性甲状腺淋巴瘤 诊断 治疗

中图分类号：R736.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）06-0003-04

Advances in diagnosis and treatment of primary thyroid lymphoma

CAI Jianshan， SUN Qiang， YIN Baobing（1.Surgery Department of Shanghai Jing an District Central Hospital， Shanghai 200040， China； 2. Huashan Hospital of Fudan University，

Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Primary thyroid lymphoma （PTL） is a rare malignant tumor. Diffuse large B cell lymphoma （DLBCL） and low-grade mucosal associated lymphoid tissue lymphoma （MALT） are two of the most common pathological types. The incidence of PTL is related to the chronic inflammation of the thyroid gland and the abnormal somatic cell mutation. Its preoperative diagnosis is difficult， and the treatments are complicated and changeable. The present paper reviews the latest advances in imaging diagnosis， pathological diagnosis and treatment of PTL.

KEY WORD primary thyroid lymphoma； diagnosis； treatment

原发性甲状腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma，PTL）是指原发于甲状腺内淋巴组织的恶性肿瘤，比较罕见，占甲状腺恶性肿瘤的0.6%～5.0%，在淋巴结外恶性淋巴瘤中所占比例不超过2%[1]。大多数PTL为B细胞源性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和低度恶性黏膜相关组织淋巴瘤（MALT）为最常见的两种病理类型。DLBCL在PTL中最为常见，其他病理类型包括滤泡型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋瘤、T细胞型淋巴瘤等。DLBCL和MALT型的生物学行为存在显著差别，相对于MALT型，DLBCL型通常具有更强的侵袭性，且该型患者常具有较高的临床分期。PTL在女性中常见，女∶男为2～4∶1[2]，临床表现缺乏特异性，易与未分化甲状腺癌及桥本甲状腺炎（Hashimotos disease，HT）或淋巴细胞性甲状腺炎相混淆，临床上易漏诊和误诊。本文阐述PTL的影像学、病理学诊断和治疗新进展。

1 发病机制

1.1 慢性炎症刺激

PTL是慢性抗原或炎症刺激激活B细胞分泌自身抗体，致黏膜相关性淋巴组织反应增生，继而淋巴细胞克隆性增生而形成，一般发生在HT 20～30年后。其理论依据有50%～90%的PTL患者可同时合并有HT[3]，在甲状腺炎区域有单克隆免疫球蛋白重链重排且与淋巴瘤区域有96%的同源性[4]；HT患者发生PTL的风险为16/10 000人年，普通人为0.02/10 000人年。Watanabe等[3]研究发现，红细胞沉降率可作为HT进展的预测因素，其增高可能提示HT逐渐进展为淋巴瘤，这一发现非常重要，同时也阐明了HT和淋巴瘤的联系。

1.2 异常体细胞高度突变

Takakuwa等[5]发现异常体细胞高度突变发生在B细胞克隆转化之前，异常体细胞高度突变可致突变活性增加，导致基因遗传不稳定及染色体易位，引起免疫球蛋白重链可变区基因片段突变，这可能在淋巴瘤的发展中也起到了一定的作用。

2 临床特点

PTL好发于50～80岁女性，高峰年龄在60～70岁。PTL典型临床表现为迅速增大的甲状腺肿块，有25%～30%患者出现颈部结构受压迫或浸润症状，如声音嘶哑、喘鸣或呼吸困难、吞咽困难。少数患者可有B症状（发热、盗汗、体重减轻等）。多数患者甲状腺功能正常，约10%有甲状腺功能减低。65%～80%患者外周血中可检出甲状腺球蛋白抗体和（或）微粒核抗体。约50%的PTL患者可同时患有HT或淋巴细胞性甲状腺炎，而通过病理及免疫组化可发现更多的PTL同时伴有HT。流行病学显示HT患者发生PTL的危险度为正常人群的70～80倍[6]。

3 影像学诊断进展

3.1 超声诊断

PTL的超声表现易与HT及甲状腺癌相混淆。总结文献超声描述，PTL相对典型的特征如下：①由丰富的淋巴细胞组成，反射和吸收超声波的纤维结构罕见，血流不丰富，超声波容易穿过病灶导致后方回声增强；而大多数甲状腺癌的声像图虽同为实性低回声结节，但其后方回声不增强，甚至可能出现衰减。②HT较常见，发生年龄较PTL年轻，以40～50岁多见，声像图为腺体对称性肿大，轮廓清晰，包膜完整光滑，病变早期腺体内部血供较丰富，且甲状腺实质呈典型网格样改变。由于PTL常合并HT，尽管正常残余甲状腺组织亦呈低回声，但仍与PTL存在较清晰的界限，表现为条索样改变。③PTL的病灶中钙化不常见，且不存在液化，而甲状腺癌微小钙化发生率较高。④PTL受累的淋巴结与病灶表现类似。⑤超声图像具有1个中心血流图，有助于诊断PLT[7]。

3.2 CT检查

PTL的CT表现具有典型特征：①侵及单侧或双侧腺叶，质地较均匀，平扫密度低于附近肌肉组织，增强后略有强化，但仍低于或接近肌肉组织，且钙化及坏死少见；②增强扫描后肿物边缘或内部可见明显强化的条索状区域，组织病理学证实为受挤压的正常甲状腺组织或HT，与不强化的肿瘤组织形成鲜明对比；③受累淋巴结密度常接近或低于周围软组织，质地均匀，强化不明显，钙化及液化少见，气管食管沟淋巴结短径≥5 mm，其他区域淋巴结短径≥8 mm，即为可疑的转移淋巴结。颈部增强CT扫描范围包括颈部和上纵膈，因为能清楚显示上纵膈淋巴结及周围组织受累情况，所以对临床怀疑PTL的患者建议行颈部CT增强检查，对PTL临床分期和评估预后具有重要意义。

3.3 其他影像学

PTL的发射单光子计算机断层扫描（ECT）、磁共振成像（MRI）及氟脱氧葡萄糖—正电子发射断层扫描（FDG-PET）缺乏特征性表现，临床应用较少，国内外报道较少。ECT表现因PTL的低代谢率多呈“冷结节”或摄取减少区域，特异性较差。Wang等[8]总结MRI表现为T1和T2加权象的均匀等信号或稍高信号，肿瘤和残余正常腺体间可见线状低信号分隔，该结构为纤维隔，动态增强的MRI多呈低强化曲线，有别于其他甲状腺肿瘤。18F-FDG PET/CT图像显示甲状腺单侧或双侧塑形增大，病灶密度弥漫性均匀性减低，且代谢明显增高，常伴占位效应及高代谢淋巴结，FDG？PET对评估肿瘤残余和复发敏感，但由于HT使甲状腺广泛摄取放射性核素，一定程度干扰诊断准确性。

4 病理诊断

病理是诊断PTL的金标准。手术既能切除病灶，也能起到明确诊断目的，但是高度怀疑PTL的患者手术存在争议，仅适用于特定类型的PTL。临床上存在明显手术禁忌的患者，如何取得病理组织是诊断的关键。超声引导下细针抽吸活检（FNA）对甲状腺结节的诊断具有重要价值，但对PTL诊断准确性差异较大，为25%～90%[9-12]。多数MALT合并HT，因此穿刺取材假阴性风险增高，50%～60%患者的FNA仅能提示诊断而无法作出明确病理分型[10]。Ota等[12]的前瞻性研究共纳入170例超声可疑PTL患者，均接受超声引导FNA，经手术或随访证实FNA诊断敏感度为84.8%，特异度为92.3%，阳性预测值高达97.1%，是诊断PTL的可靠方法。然而，Hwang等[11]回顾性分析44例PTL患者，其中FNA对DLBCL及MALT诊断的准确性仅为56%和64%。因此，对临床或超声可疑PTL病例，仅行FNA可能无法满足诊断需要。

超声引导组织活检（CNB）并非甲状腺结节的常规诊断方法，该项检查存在一定的技术安全性、患者耐受性、标本满意度和诊断准确性问题，且操作成本价格高、报告时间长，但诊断淋巴瘤的准确性可高达97%[13]。对诊断仍不明确的病例可在CNB下反复行FNA，CNB亦可用于不能手术或不宜手术但需组织学检查结果的患者。PTL病灶通常较大，CNB取样充分，有足够的安全范围，不致损伤周围组织，可对PTL作出明确的病理亚型分类，为治疗提供重要依据。通过FNA筛选可有效减少诊断性甲状腺手术的数量，从而避免不必要的手术及减少手术伤害，并降低医疗费用。

5 治疗

5.1 外科手术

20年前局部手术治疗为PTL首选的治疗方法，因其在取得病理活检的同时可解除肿瘤对气管的压迫。但随着淋巴瘤分类的不断完善及诊断水平的提高，PTL对化疗和放疗均敏感，手术切除对PTL的获益有限。目前，研究提倡的单纯手术治疗可应用于局部甲状腺内的MALT。Chai等[14]回顾性分析16例MALT淋巴瘤患者，14例接受手术治疗，其中5例行放疗、化疗，5年生存率达100%。Graff-Baker等[2]报道5例局限于原发灶的MALT淋巴瘤，经全甲状腺切除术后均获得完全缓解，5年后均无复发，5年存活率为100%。Graff-Baker等[15]的另一篇文章回顾性分析了1 408例PTL病例资料，认为甲状腺切除术可使Ⅰ期患者获益。但手术对PTL的治疗作用并未得到普遍认可。Pyke等[16]将Ⅰ期与Ⅱ期的PTL患者分为接受手术切除联合放疗组和仅活检证实病理后单纯放疗组，发现两组患者的完全缓解率相似。Meyer-Rochow等[17]回顾性分析50例PTL，分为甲状腺手术切除术组与手术活检组，结果两组的无病存活率差异无统计学意义。

5.2 放疗和化疗

淋巴瘤对放疗和化疗都极为敏感，放疗能获得肿瘤的局部控制。放疗范围包括甲状腺区、双侧颈部，必要时还需包括胸骨上区，治疗剂量为中等量（30～50 Gy）。恰当应用放疗，可使肿瘤的局部控制率达70%～100%，并能达到长期存活。单纯放疗患者的5年存活率在40%～98%不等。Yamashita等[18]的研究显示，41例局限性（Ⅰ期或Ⅱ期）淋巴结外MALT经中等剂量（30 Gy）放疗后，MALT淋巴瘤均获得完全缓解，中位随访时间为32个月，38例患者无复发，完全局部控制率为98%。

对于惰性/低度恶性NHL，Ⅰ期采用体外放疗，局限性的Ⅱ期采用放疗联合CVP化疗均是有效的方法，甲状腺区及颈部的局部放疗也可作为早期惰性淋巴瘤患者的选择。发生播散的Ⅱ～Ⅳ期，尤其是未经治疗的患者，可使用磷酸氟达拉滨作为一线用药单独使用。基于磷酸氟达拉滨的联合治疗包括磷酸氟达拉滨/环磷酰胺、磷酸氟达拉滨/米托蒽醌和（或）地塞米松，已被用于惰性NHL的一线和二线治疗。

环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（CHOP）是当前治疗侵袭性NHL最常用的化疗方案。Zinzani等[19]研究发现，Ⅰ期及局限性的Ⅱ期多采用CHOP或ProMACE-MOPP（CTX+VP-16+ADM+MTX+CF+泼尼松）短期化疗和（或）放疗，后辅以局部放疗，治愈率可达90%。Yang等[20]回顾性分析12例PTL，所有患者均在确诊后给予CHOP方案联合局部放射治疗，达到完全缓解。一项大型前瞻性随机研究显示，对于60岁以上的侵袭性淋巴瘤Ⅰ期及Ⅱ期患者，单独的4个方案的CHOP治疗与4个方案的CHOP联合局部放疗相比，5年无病生存率无明显差异[21]。对于Ⅲ～Ⅳ期及复发患者多采用CHOP或ProMACE-MOPP和（或）放疗，或单克隆抗体治疗。虽然ProMACE-MOPP较CHOP疗效高，但具有更高的毒性和费用。

对于复发的NHL，现多采用化疗、放疗、单克隆抗体及放射免疫疗法。利妥昔单抗（Rituxmiab，美罗华）作为美国食品药品管理局（FDA）批准上市的第1个针对B淋巴细胞表面抗原CD20的基因工程人/鼠嵌合单克隆抗体，对于初治和复发的NHL同样有效，且前者效果优于后者，对于惰性NHL疗效最好，DLBCL疗效次之，与化疗联合具有明显的协同效应，可明显提高疗效，且毒副作用无明显增加[19，22]。现已有90Y-ibritumomab tiuxetan（ZevalinTM）和131I-tositumomab（Bexxar）通过FDA批准，两者均利用CD20单克隆抗体对B细胞淋巴瘤进行安全有效的靶向放疗，90Y-ibritumomab tiuxetan是利妥昔单抗与同位素90铱的共价结合物。临床研究显示，Ibritumomab的有效率为80%，完全缓解率为30%，而利妥昔单抗分别为56%和16%，两者相比均有明显差异[23]。因此，许多利妥昔单抗治疗后复发的患者改用Ibritumomab后取得了显著的疗效。

6 总结

综上所述，PTL可能与长期受慢性炎症的刺激和异常体细胞高突变有关，通过穿刺活检或手术取得的组织病理检查可明确诊断。FNA常作为首选检查方法，必要时应行切开或切除活检，术中冰冻病理的作用受限，其确诊常需依靠术后病理。PTL的治疗逐渐趋向个性化，手术治疗获益有限，需避免盲目扩大手术范围，化疗和放疗均能有效控制疾病，复发患者分子靶向治疗和放射免疫疗法能提高疗效。

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