替吉奥联合放疗对复发转移性乳腺癌的疗效及安全性评价

丁荣楣　王平　马丽君　田奕　郭宏



替吉奥联合放疗对复发转移性乳腺癌的疗效及安全性评价

丁荣楣王平马丽君田奕郭宏

【摘要】目的评价替吉奥联合放疗对复发转移性乳腺癌的临床疗效及安全性。方法选取2014年1～10月收治的复发转移性乳腺癌患者84例，随机分为对照组和治疗组，每组42例。对照组单纯放射治40 Gy，治疗组在放射治疗的同时，口服替吉奥:80～120 mg/m2，2次/d，连服14 d，休息7 d，3周为1个疗程，口服2个疗程，放疗1个疗程，全部治疗结束后4周评价疗效和不良反应;应用FACT-B 4.0中文版乳腺癌生存质量量表评测患者治疗前、后的生存质量。结果84例患者均可评价疗效，对照组近期总有效率为24.1%，治疗组近期总有效率为54.7%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05) ;疼痛缓解率，对照组缓解率为66.7%，治疗组缓解率为78.6%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05) ;替吉奥主要不良反应为白细胞下降、恶心呕吐、腹泻等，均为Ⅰ～Ⅱ级轻度，可逆。联合治疗后，治疗组患者在生理功能、情绪状态、社会角色功能等多方面以及总体健康状况各个领域评分均高于对照组(P＜0.05)。结论替吉奥联合放疗治疗复发转移性乳腺癌具有增加治疗效果，提高患者生存质量的作用，且不良反应轻微，是复发转移性乳腺癌患者同步放化疗的安全选择。

【关键词】替吉奥;乳腺肿瘤;放疗;生存质量

近年来，我国女性乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，已占女性恶性肿瘤发病率的首位，约有50%的乳腺癌患者确诊时已发生转移，现有化疗方案所含药物蒽环类和紫杉醇类因具有相当的心脏毒性和耐药性，临床应用受到一定的限制［1，2］，与此同时，化疗失败后寻找安全有效的药物和治疗方式是我们研究和关注的，对于复发转移性乳腺癌患者的治疗主要是以缓解症状，提高生存质量为目的［3］。替吉奥是一种口服的氟尿嘧啶类治疗乳腺癌的有效新药，日本率先通过批准将替吉奥用于复发转移性乳腺癌的解救治疗。有报道，有效率可达42%，无疑是给复发转移性乳腺癌的患者治疗带来了新希望［4］。我科室自2014年开始对复发转移性乳腺癌患者采用替吉奥联合放射治疗同步治疗，疗效报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料收集2014年1～10月我院肿瘤科收治的乳腺癌根治术后复发转移性乳腺癌患者84例，随机分为对照组和治疗组，每组42例。2组患者的临床资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准:①患者均经临床病理学或细胞学检查明确诊断为乳腺癌;②预计生存周期＞4个月;③既往接受过至少1个周期的化疗，未进行过放疗，现出现复发或转移，近4周内未接受过抗肿瘤治疗;④任何治疗的毒性反应均已恢复;⑤2组患者入组前均进行心电图、血常规、肝肾功能生化监测，所有指标均在正常范围内;⑥CT和(或) MR，转移病灶有可评测肿瘤的影像学依据，可评价近期疗效;⑦未患有其他癌症;⑧未患有心衰、肾衰等严重的并发症;⑨有一定文化，能看懂量表，知情同意，并签署同意书。

1.2.2排除标准(患者符合下列任何一项则不能进入本研究) :①曾经接受过其他口服化疗药，如卡培他滨等;②伴有重要器官衰竭等严重并发症;③依从性差者;④合并其他感染性疾病和(或)肿瘤者;⑤无可测量、评价的病灶;⑥文盲，无法独立完成问卷者。

1.3脱落标准患者符合以下任何一项应退出本研究: (1)治疗过程中出现严重并发症或病情严重、恶化需采取紧急处理措施; (2)病情需要或其他原因，化疗和(或)放疗未完成，中断者; (3)影像学、肿瘤标志物检测，和(或)临床表现证实肿瘤进展; (4)因各种原因未完成2次量表填写。医学伦理学评价由我院伦理委员会进行，患者均签署知情同意书。

1.4治疗方法2组患者均行CT模拟定位和三维适形放射治疗，临床靶区(CTV)勾画根据CT增强显示的转移病灶，建立三维模型，照射剂量:肺转移48 Gy，肝转移36 Gy，胸壁转移45 Gy，骨转移45 Gy，脑转移40 Gy，中位照射剂量40 Gy/20次，照射1个疗程，1次/d，每周一至周五放射治疗治疗组在放疗同时给予口服替吉奥(商品名维康达，山东新时代药业有限公司生产)，80～120 mg/d，2次/d早晚餐后服用，体表面积(BSA)≥1.5 m2者，每日总量为120 mg; BSA＜1.5 m2者，每日总量为80 mg，连服14 d，休息7 d，每21天重复，口服2个疗程，治疗过程中病情进展(PD)或出现不可耐受的不良反应时立即终止，更换其他治疗方案。

表1　2组患者的临床基本资料　n=42，例(%)

1.5疗效评价

1.5.1临床疗效评价:实体瘤疗效反应按RECIST评价标准:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)或疾病进展(PD)，有效=(CR+PR)/总例数。

1.5.2疼痛分级和缓解评估:疼痛评估根据WHO数字评分法(NRS)［5］: 0分表示无疼痛(Ⅰ级)，1～3分表示轻度疼痛(Ⅱ级)，4～6分表示中度疼痛(Ⅲ级)，7～10分表示重度疼痛(Ⅳ级)。疼痛程度:完全缓解(CR) :治疗后无痛;部分缓解(PR) :疼痛明显减轻，但仍有疼痛，睡眠不受干扰，能正常生活;轻度缓解(MR) :疼痛较治疗前减轻，但仍有明显疼痛，睡眠受到干扰;无效(NR) :与治疗前比较疼痛无减轻。有效率=(CR+PR)/总例数×100%［6］。

1.5.3不良反应:根据美国毒性分级标准NCICTC3.0版本进行评价，分为(0～Ⅳ级)，每周复查血常规，每2周复查肝、肾功能，每月复查电图。

1.5.4生存质量评价:应用乳腺癌患者生命质量测定专用量表FACT-B(V4.0)中文版，该量表由美国芝加哥医学中心研制，在欧美等国家广泛应用，经中国著名学者万崇华翻译引入国内，研究检测证实信、效度反应度灵敏，可作为中国乳腺癌患者生命质量评测工具［7］。本量表共有5个评价方面，36条条目，包括:生理状况、情感状况、社会/家庭状况、功能状况、及乳腺癌附加关注症状，结合我国国情及中西方文化差异，本研究剔除性功能和经济困难等隐私项目。分为5个等级评分标准(0～4)分，得分越高，提示生活质量越好，分别于治疗前(D1)和治疗后(D2)，以调查问卷形式前后2次分别对患者进行生存质量评测［8，9］。

1.6统计学分析应用SPSS 16.0统计软件，计量资料以±s表示，符合正态分布采用t检验，计数资料采用χ2检验，不符合采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.12组患者转移部位比较2组间转移灶发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2　2组患者转移部位比较　n=42，例(%)

2.22组患者近期疗效比较全部患者均完成同步放化疗方案并可进行近期疗效评价，治疗组42例患者中CR 12例，PR 11例，SD 10例，PD 9例;对照组42例患者CR 0例，PR 9例，SD 18例，PD 15例。治疗组近期疗效(CR+PR)为54.7%;对照组为21.4%，2组近期疗效比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

2.3治疗组药物相关不良反应治疗组应用替吉奥的不良反应，主要有白细胞减少发生率为45.2% (19/42)，与放化疗同时进行有直接关系;恶心呕吐的发生率为42.8% (18/42) ;腹泻的发生率为38.1% (16/42) ;肝功能损害的发生率为35.8% (15/42) ;手足综合征的发生率为31.0% (13/42) ;疲乏的发生率为28.6%(12/42)，所有不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级轻度和可逆的，没有出现Ⅲ～Ⅳ级的不良反应，且没有1例患者因不良反应中断治疗，对照组则无不良反应发生。见表4。

2.4疼痛缓解情况治疗后，2组患者疼痛症状均缓解，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表5。

2.52组治疗前后FACT-B4.0量表评分比较治疗前2组患者生活质量比较，差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗后2组患者生活质量比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表6。

表3　2组患者近期疗效比较　n=42，例(%)

表4　治疗组药物相关不良反应　n=42，例

表5　2组患者疼痛缓解有效率比较　n=42

表6　2组患者生存质量评分比较n=42，分，±s

表6　2组患者生存质量评分比较n=42，分，±s

项目　治疗前对照组　治疗组　P值　治疗后对照组　治疗组　P值生理状况　15.2±3.2　15.2±3.1　0.9767　16.2±3.1　19.7±2.1　0.0001社会/家庭状况　14.0±2.1　14.2±2.2　0.7328　15.2±2.0　17.2±2.1　0.0001情感状况　13.2±2.0　13.4±2.2　0.764　14.2±2.6　17.2±3.0　0.0001功能状况　13.4±3.5　13.5±3.5　0.8549　14.6±2.6　17.5±4.2　0.0002乳腺癌相关症状　16.5±5.1　16.5±5.2　0.9787　15.0±3.0　12.4±4.2　0.0013总分　72.3±16.0　73.4±16.1　0.7584　75.0±13.4　84.0±15.6　0.0068

3　讨论

尽管近年来复发转移性乳腺癌的治疗以蒽环类和紫杉醇类为代表的辅助化疗取得了一定进步，但是由于蒽环类的心脏毒性和肿瘤细胞的耐药性，限制了二者在复发转移性乳腺癌中的广泛应用［10］，对于一线化疗耐受或失败的患者，临床上现没有统一标准的二线化疗方案，探索安全而有效的治疗复发转移性乳腺癌药物和方案是我们关注和研究的。替吉奥是第四代氟尿嘧啶类衍生物，为复方制剂，是由替加氟、吉美嘧啶、及奥替拉西钾三者按比例组成的新型口服抗癌药，日本最早是将替吉奥用于胃癌的治疗，其有效率达71.4%［11］，后逐步应用于非小细胞肺癌、复发转移性乳腺癌的治疗，均取得较好疗效。本研究中治疗组42例患者在治疗过程中出现的药物相关不良反应，对症处理后均恢复或减轻，全部顺利完成治疗，可收集完整临床资料以供相关评估。治疗组42例患者中，达到CR 12例，达到PR 11例，达到SD 10例，CR+PR达到54.7%;不良反应方面，替吉奥最常见的有Ⅰ～Ⅱ级白细胞减少、恶心呕吐、腹泻等，均在可接受范围内，与林华等［12］研究结果相近;且多项试验表明，替吉奥不良反应的发生率低于第三代氟尿嘧啶类衍生物卡培他滨［13］;同时在缓解癌痛方面，替吉奥也显示出优势。在我国，癌症患者中伴有不同程度癌痛的约占51.1%，绝大多数是由于肿瘤的复发转移引起［14］，缓解癌痛是提高患者生存质量的一项重要内容。王思亮等［15］研究表明，替吉奥具有放射增敏，缓解疼痛作用。在本研究中，治疗组在中重度(Ⅲ级和Ⅳ级)疼痛中的缓解率明显高于对照组，差异无统计学意义(P＞0.05)，可能是与样本量小有关。生存质量与生存率、治疗毒性共称为评价癌症疗效的三大终点。生存质量是乳腺癌患者的独立预后因素，即生存质量越好，生存时间越长，生存质量评分每增加10分，死亡风险随即下降10%［16］，本研究采用的FACT-B4.0生命质量量表Cronbach’s ɑ系数大于0.7，具有较好的信、效度和反应度，可全面客观评价替吉奥对复发转移性乳腺癌患者生存质量的影响，结果显示，治疗前，治疗组和对照组患者在生理状况，社会/家庭状况，心理功能及总体健康状况等多方面、多个维度分值均差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗后，治疗组患者在生理状况，社会/家庭状况，心理功能及总体健康状况等多方面、多个维度分值均显著高于对照组，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，表明替吉奥联合放疗可以较单纯放疗提高患者的生存质量。

替吉奥与传统氟尿嘧啶注射液和第三代氟尿嘧啶衍生物卡培他滨相比还具有以下优势: (1)氟尿嘧啶注射液半衰期短，需长时间持续静脉滴注，增加患者静脉穿刺痛苦，替吉奥能长时间维持较高血药浓度，提高抗肿瘤活性; (2)不良反应轻微，替吉奥中的有效成分能阻断5-Fu的磷酸化，从而减轻胃肠道反应，手足口综合征发生率明显低于卡培他滨［17］; (3)给药方便，患者不必住院，门诊开药，在家自行口服即可。

综上所述，替吉奥联合放疗治疗复发转移性乳腺癌具有口服用药方便、疗效高、不良反应低、患者耐受性好、提高生存质量的优点，但是本研究中对于治疗组较高的三阴性乳腺癌，可能存在样本选择上的偏倚，加之病例数量有限，观察时间不够长，在今后研究中需多中心、扩大样本量、延长随访时间，进一步证实该治疗方案的疗效性。

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·论著·

(收稿日期:2015－10－14)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.014

【中图分类号】R 737.9

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2016) 05－0687－04

作者单位: 110000沈阳市，中国医科大学附属盛京医院第二肿瘤病房