二甲胺四环素对≥8岁MRMP患儿的疗效观察

张庆桥



二甲胺四环素对≥8岁MRMP患儿的疗效观察

张庆桥

【摘要】目的探讨二甲胺四环素治疗8岁以上的大环内酯类抗药性肺炎支原体肺炎(MRMP)患儿的临床效果。方法儿科收治的57例经PCR检测确诊的MRMP患儿随机分为二甲胺四环素组(28例)和克拉霉素组(29 例)，比较2组患儿的临床症状缓解时间、临床疗效差异。结果二甲胺四环素组患儿的48 h内退热率显著高于克拉霉素组，平均发热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、住院时间显著的低于克拉霉素组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗后2组患儿的TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10因子较治疗前均显著的降低(P＜0.05)，二甲胺四环素组降低效果较克拉霉素组更加显著(P＜0.05)。治疗后2组患儿的MP DNA拷贝数均显著的降低较治疗前(P＜0.01)，治疗后二甲胺四环素组的MP DNA拷贝数显著低于克拉霉素组(P＜0.01)。二甲胺四环素组总有效率为96.43%显著高于克拉霉素组的75.85%，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论克拉霉素对MRMP患儿有一定的疗效，但二甲胺四环素治疗8岁以上的MRMP患儿效果更加显著。

【关键词】二甲胺四环素;大环内酯类抗药性肺炎支原体肺炎;治疗结果

肺炎支原体(mycoplasmal pneumonia，MP)感染是引发儿童呼吸系统疾病与全身性病变常见的病因，是一种儿科呼吸系统感染常见的非典型病原体［1］。呼吸不畅、气息喘促、发热是其主要临床病症，严重影响小儿的身体健康。临床常使用大环内酯类药物治疗MP患儿，但疗效较差，长期使用会引发大环内酯类抗药性肺炎支原体肺炎(macrolide-resistant mycoplasmal pneumonia，MRMP)，增加临床治疗难度。克拉霉素为肺炎的常规用药，在短期内能缓解病症，但对炎性介质与MP的改善效果不显著［2］。二甲胺四环素是一种广谱抗菌的四环素类抗生素，具有较强的抑菌性，尤其是对MP。本研究对我院儿科收治的57例经PCR检测确诊的MRMP患儿分别实施克拉霉素与二甲胺四环素治疗，对比分析其临床症状缓解时间与临床疗效差异性。

1　资料与方法

1.1一般资料选择我院儿科2010年1月至2014 年12月收治的57例经PCR检测确诊的MRMP，患儿随机分为二甲胺四环素组(28例)和克拉霉素组(29 例)。二甲胺四环素组:男17例，女11例;年龄8～14岁，平均年龄(10.3±1.7)岁;病程2～8 d，平均病程(5.4±2.7) d;23S rRNA各位点突变比例: A2063G 21例，A2063T 4例，A2063C 2例，A2064G 1例。克拉霉素组:男17例，女12例;年龄8～14岁，平均年龄(10.1±1.7)岁;病程2～7 d，平均病程(5.1±2.5) d，23S rRNA各位点突变比例: A2063G 22例、A2063T 3例、A2063C 2例、A2064G 2例。2组患儿年龄、性别比、病程及突变位点构成差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准:①肺炎的诊断参考《社区获得性肺炎的诊断和治疗指南》［3］中的诊断标准进行诊断;②患儿临床表现主要为咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难、呼吸音异常，结合胸片改变进行辅助诊断;③检测患儿的MP抗体滴度，聚合酶连反应对患儿鼻炎分泌物进行检测，确诊患儿是否为MRMP;④年龄≥8岁;⑤本研究获得我院医学伦理委员会的批准、与所有参与研究的患儿的监护人均签订知情同意书。

1.2.2排除标准:①非MRMP患儿;②年龄＜8岁的患儿;③合并有严重的心、肝、肾、肺功能障碍的患儿;④合并先天性缺陷性疾病的患儿;⑤对本研究治疗药物严重不良反应的患者。

1.3治疗方法克拉霉素组患儿口服克拉霉素(上海现代制药股份有限公司) 0.25 g/次，3次/d。二甲胺四环素组口服二甲胺四环素(惠氏制药有限公司)，2次/d，0.1 g/次。2组患儿共接受2周的治疗。

1.4检测指标抽取所有患儿治疗前与治疗2周后的5 ml空腹静脉血，置于不抗凝试管内凝固后，放置80-2台式离心机(4 000 r/min，购自上海医疗器械有限公司)进行10 min离心，分离血清保存于－20℃冰箱中待检。使用酶联免疫吸附法(ELISA)方法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)，试剂盒购自北京邦定生物医学公司，酶标仪型号为RT-6500酶标仪，购自上海中庸检验设备有限公司。

1.5观察指标比较2组患儿用药后48 h内退热患儿数量、用药后平均发热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、住院时间的差异;比较2组患儿治疗前与治疗96 h后的TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10的变化情况;比较2组患儿治疗前、治疗96 h后的MP DNA拷贝数的变化差异;比较2组患儿治疗2周的临床疗效差异。

1.6疗效判断治愈:经过2周治疗，患儿体温完全恢复正常且稳定，咳嗽消失，肺部X线检查炎症完全吸收;好转:经过2周治疗，患儿的体温完全恢复正常且稳定，咳嗽等临床症状较治疗前显著的减轻，肺部X线检查炎症部分吸收;无效:经过治疗，患儿的临床症状、体征完全无好转甚至加重。总有效=治愈+好转。

1.7统计学分析应用SPSS 18.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.12组患儿临床症状缓解情况二甲胺四环素组患儿48 h内退热率显著高于克拉霉素组，平均发热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、住院时间显著低于克拉霉素组，差异均有统计学意义(P＜0.05或＜0.01)。见表1。

表1　2组患儿临床症状缓解情况　±s

表1　2组患儿临床症状缓解情况　±s

组别　48 h内退热［例(%)］平均发热时间(d)咳嗽消失时间(d)肺部啰音消失时间(d)住院时间(d)二甲胺四环素组(n=28)　25(89.29)1.8±0.6　4.7±2.3　6.2±2.7　9.5±3.2克拉霉素组(n=29)　16(55.17)　2.4±0.8　6.9±2.8　9.8±2.9　13.4±2.7 t (χ2)值8.211　3.195　3.235　4.846　4.98 P值0.004　0.013　0.012　＜0.01　＜0.01

2.22组患儿炎性因子变化情况治疗前二甲胺四环素组和克拉霉素组的TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10因子比较差异均不具有统计学意义(P＞0.05) ;治疗后2组患儿的TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10因子较治疗前均显著的降低(P＜0.05)，二甲胺四环素组降低效果较克拉霉素组更加显著(P＜0.05)。见表2。

表2　2组患儿炎性因子变化情况　pg/ml±s

表2　2组患儿炎性因子变化情况　pg/ml±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与克拉霉素组比较，#P＜0.05

组别　TNF-αIL-6　IL-8　IL-10二甲胺四环素组(n=28)治疗前　29.14±1.52　20.58±1.37　27.83±1.95　19.62±1.72治疗96 h后　11.36±1.20* #8.92±1.06* # 10.75±1.14* #9.52±1.09* #克拉霉素组(n=29)治疗前　28.96±1.60　20.04±1.45　27.28±1.77　19.15±1.68治疗96 h后　14.39±1.52* 14.96±1.73*　17.65±1.68* 15.97±1.63*

2.32组患儿MP DNA拷贝数变化情况治疗前2组患儿MP DNA拷贝数差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后2组患儿MP DNA拷贝数较治疗前均显著降低(P＜0.01)，治疗后二甲胺四环素组的MP DNA拷贝数显著低于克拉霉素组(P＜0.01)。见表3。

表3　2组患儿MP DNA拷贝数变化情况×104DNA拷贝数，±s

表3　2组患儿MP DNA拷贝数变化情况×104DNA拷贝数，±s

组别　治疗前　治疗96 h后　t值　P值二甲胺四环素组(n=28)6.85±0.84　1.24±0.62　28.759　＜0.01克拉霉素组(n=29)　6.67±0.72　3.83±0.81　14.003　＜0.01 t值0.87　13.585 P值0.418　＜0.01

2.42组患儿疗效比较二甲胺四环素组总有效率为96.43%显著高于克拉霉素组的75.85%，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4　2组患儿疗效比较　例(%)

3　讨论

MP感染诱发的肺炎是儿童最为常见的一种慢性呼吸道疾病，好发于学龄儿童，约占小儿肺炎的20%［4］。MP是介于细菌与病毒间能独立生活的无细胞壁的最小微生物，可以通过呼吸道飞沫传播，吸附在患者呼吸道黏膜表面或上皮细胞，对患者肺部直接造成损害，诱发呼吸道感染、支气管炎与支原体肺炎等呼吸道疾病［5］。由于MP含有大量的RNA与DNA，无细胞壁，具有高度多态性，故此，对于作用于细胞壁的抗生素不敏感，对干扰蛋白合成及作用于胆固醇的抗菌药物较为敏感，形成MRMP［6］。临床合理使用抗生素可以缩短患儿病程，减少并发症发生，克拉霉素作为临床治疗肺炎的常用药物，是大环内酯类药物一种，能够缓解患儿的临床病症，阻止病情发展，但对炎性介质与MP支原体的改善效果不显著，远期疗效有限［7］。

二甲胺四环素也被称为米诺环素，是广谱抗菌的四环素类抗生素的一种，与同类药物相比，具有更广的抗菌谱，抑菌活性强［8，9］。药理学分析，二甲胺四环素能够特异性与核糖体30 S亚基的A位置相结合，对氨基酰-tRNA在A位置的联结产生抑制性，阻止肽链增长，影响蛋白质合成，产生抗菌作用，清除MP支原体［10－12］。与克拉霉素相比，二甲胺四环素口服后对细胞组织的穿透力强，组织中浓度高于血药浓度，细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于抑制与清除病菌［13］。该药物的生物利用度高，半衰期适中，对患儿肠胃道刺激较小，患儿耐受性良好，可以长期使用［14］。本研究中，治疗后2组患儿的TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10因子较治疗前均显著降低(P＜0.05)，二甲胺四环素组降低效果较克拉霉素组更加显著，且治疗后二甲胺四环素组的MP DNA拷贝数显著低于克拉霉素组(P＜0.05)。这说明二甲胺四环素可以有效增强内皮细胞、平滑肌细胞与溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应与抗体合成，减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成，降低平滑肌的收缩反应。本研究还发现，二甲胺四环素组患儿的48 h内退热例数率显著高于克拉霉素组，且平均发热天数、咳嗽消失时间、肺部啰音消失、住院时间显著的低于克拉霉素组。接受治疗后二甲胺四环素组患儿的治疗有效率显著的高于克拉霉素组患儿。这表明肺炎支原体肺炎患儿营养二甲胺四环素治疗的临床疗效显著性优越于克拉霉素，能够抑制内源性致痉挛物质的释放，缓解内源性介质引起的水肿，提高支气管黏膜纤毛上皮廓清能力，降低气道高反应，改善患儿肺功能，快速缓解患者的临床病症，缩短住院时间，这一结果与相关文献报道［15］一致。

综上所述，与克拉霉素相比，二甲胺四环素治疗8岁以上的MRMP患儿的临床疗效更加显著，缩短临床症状的缓解时间，清除炎性因子，降低MP DNA拷贝数，值得临床应用与发展。

参考文献

1吴风栋，胡勇，陈坚强.克拉霉素与阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎临床对照观察.儿科药学杂志，2012，18:4-6.

2王永霞，楚冬梅，姚玲，等.米诺环素联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗难治性肺炎支原体肺炎疗效观察.山东医药，2013，53:52-54.

3中华医学会呼吸病学分会.社区获得性肺炎的诊断和治疗指南.全科医学临床与教育，2007，5:358-359，369.

4 Kurai D，Nakagaki K，Wada H，et al.Mycoplasma pneumoniae extract induces an IL-17-associated inflammatory reaction in murine lung: implication for mycoplasmal pneumonia.Inflammation，2013，36:285-293.

5阳爱梅，宋建辉，黄榕，等.1026例儿童肺炎支原体感染及耐药情况分析.中国当代儿科杂志，2013，15: 522-525.

6曹博淦.克拉霉素对小鼠肺炎支原体感染模型IL-6，IFN-γ，IL-5水平的影响.广西医学，2013，35: 1314-1316.

7 Woolley LK，Fell S，Gonsalves JR，et al.Evaluation of clinical，histological and immunological changes and qPCR detection of Mycoplasma hyopneumoniae in tissues during the early stages of mycoplasmal pneumonia in pigs after experimental challenge with two field isolates.Veterinary Microbiology，2012，161:186-195.

8杨雪，秦选光，辛德莉.盐酸米诺环素治疗小儿肺炎支原体肺炎的临床观察.中国病案，2013，14:66-68.

9陈愉.米诺环素.中华结核和呼吸杂志，2015，37:429.

10李惠玲.盐酸二甲胺四环素软膏治疗牙周病的临床疗效分析.现代预防医学，2012，39:2387-2388.

11李群，李建儒，曹生龙，等.二甲胺四环素在蛛网膜下腔出血中保护作用的研究.浙江医学，2014，38:193-196.

12姜元新，孙玉荣.盐酸二甲胺四环素软膏治疗牙周病的临床疗效观察.数理医药学杂志，2015，28:1358-1359.

13易巧玲.米诺环素辅助治疗难治性肺炎支原体肺炎的疗效分析.临床肺科杂志，2013，18:1199-1201.

14侯尚文，许走，史大伟.阿奇霉素-米诺环素转换疗法治疗肺炎支原体肺炎的疗效.实用儿科临床杂志，2012，27:1760-1762.

15林鲁飞，卢维城，吴艳洪.大环内酯类，二甲胺四环素，妥舒沙星对大环内酯类抗药性儿童肺炎支原体肺炎疗效与抗菌作用的对比研究.中国生化药物杂志，2014，34:27-29.

·论著·

Therapeutic effects of minocycline on MRMP in children over 8 years

ZHANG Qingqiao.
People＇s Hospital of Shanting District，Shandong，Zaozhuang 277200，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the therapeutic effects of minocycline on macrolide resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia (MRMP) in children over 8 years.Methods Fifty－seven patients with MRMP who were diagnosed definitely by PCR in Department of Pediatrics of our hospital were randomly divided into two groups: minocycline group (n=28) and clarithromycin group (n=29).The relief time of clinical symptoms and therapeutic effects were observed and compared between two groups.Results The pyretolysis rate within 48 hours in minocycline group was significantly higher than that in clarithromycin group，however，the average fever days，extinction time of cough，extinction time of pulmonary rales and hospitalization time in minocycline group were significantly lower than those in clarithromycin group (P＜0.05).After treatment the levels of TNF-α，IL-8，IL-6，IL-10 were significantly decreased in both groups，as compared with those before treatment (P＜0.05)，furthermore，the decrease degree in minocycline group was more obvious than that in clarithromycin group (P＜0.05).After treatment，the copy number MP DNA in both groups was significantly lower than that before treatment (P＜0.01)，furthermore，the copy number MP DNA in minocycline group was significantly lower than that in clarithromycin group (P＜0.01).Besides the total effective rate (96.43%) in minocycline group was significantly higher than that (75.85%) in clarithromycin group (P＜0.05).ConclusionClarithromycin has certain therapeutic effects on MRMP，however，minocycline has more obvious therapeutic effects on MRMP in children over 8 years.

【Key words】minocycline; macrolide resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia; therapeutic effects

(收稿日期:2015－09－14)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.005

【中图分类号】R 563.12

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2016) 05－0659－03

作者单位: 277200山东省枣庄市山亭区人民医院