不同利尿剂联合治疗老年慢性肾脏病合并严重水肿的临床效果比较

黄一新，张 政，金锡樟，李甲勇，袁伟杰

（上海交通大学附属第一人民医院：1肾内科，2检验科，上海 200080）

老年人慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）引起的严重水肿在临床上很常见，不仅影响患者的日常生活，还可引发肾功能衰竭、心力衰竭，甚至危及生命。肾病水肿引起的胃肠道黏膜水肿会干扰药物的吸收，影响CKD的进一步治疗。传统治疗方式为袢利尿剂或噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂（如螺内酯、氨苯蝶啶）联合应用，但由于保钾利尿剂排钠作用有限，利尿效果往往不佳[1]。文献报道袢利尿剂与噻嗪类利尿剂联合应用（肾单位不同部位连续阻断），疗效明显提高[2,3]。对于顽固性水肿患者，噻嗪类利尿剂联合袢利尿剂可促进尿钠排泄。本研究即针对利尿剂联合应用治疗老年人CKD伴严重水肿及其临床效果进行深入研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2012年5月至2014年4月在上海交通大学附属第一人民医院肾内科随访且资料完整的CKD伴严重水肿患者118例，其中男79例，女39例，年龄（65.8±5.3）岁。病种包括糖尿病肾病37例，膜性肾病18例，微小病变性肾病5例，IgA肾病20例，局灶节段硬化性肾小球肾炎9例和其他肾病29例。根据是否联合应用噻嗪类利尿剂分为治疗组（63例）和对照组（55例)，利尿治疗1周后观察并比较两组治疗效果。

纳入标准：＞60岁伴有严重水肿的各期CKD患者。排除标准：血肌酐（serum creatinine，SCr）＞260µmol/L或CKD 4～5期；血K＜3.5mmol/L或＞5.5mmol/L，血Na＜130mmol/L；收缩压＜120mmHg或舒张压＜65mmHg；并发严重心脑血管事件。所有患者治疗前均已知情并同意。

1.2 方法

1.2.1 用药情况 治疗组口服呋塞米20mg、3次/d，氢氯噻嗪25mg、2次/d，氯化钾缓释片0.5g、3次/d；对照组口服呋塞米20mg、3次/d，螺内酯20mg、2次/d。两组患者住院期间同时口服保肾康（阿魏酸哌嗪，piperazine ferulate）200mg、3次/d，潘生丁（双嘧达莫，dipyridamole）25mg、3次/d。随访期间告知患者控制盐和液体摄入量，继续服用降压药和他汀类药物，用法与用量不变。两组患者入选前均未应用利尿剂和糖皮质激素治疗。

1.2.2 观察和评价指标 观察指标包括一般资料和血、尿和生化指标和醛固酮、血细胞比容（hematocrit，Hct）和脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）。水肿根据部位分为：轻度，指水肿在踝关节以下；中度，指水肿在膝关节以下；重度，指水肿在膝关节以上。Hct在红细胞生成或破坏稳定的情况下评估血浆容量改变[4]。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般资料比较

治疗前两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05；表1）。

2.2 两组患者临床指标随访前后变化情况

治疗后，两组患者体质量、24h尿量、血Na和BNP比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其余指标治疗后比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

两组治疗后体质量、收缩压、血Na较治疗前下降，24h尿量和血白蛋白均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗组舒张压、血红蛋白、Hct、醛固酮和BNP治疗前后自身比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05；表2）；其余指标治疗前后自身比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 两组患者治疗后水肿程度比较

治疗组治疗后患者水肿程度较对照组明显减轻（P＝0.000），重度水肿患者水肿均消失，详见表3。

3 讨 论

肾病综合征水肿的机制比较复杂，由过去的“充盈不足”学说变成了现在的“充盈过度”学说。后者指肾病综合征患者的血容量过多，存在与低白蛋白血症、肾素−血管紧张素−醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）无关的肾原发性钠潴留[5]。肾病综合征时，肾小球滤过屏障损坏，允许蛋白水解酶或其前体通过，后者能活化皮质集合管的上皮钠通道，从而引起钠潴留和水肿[6]。有研究报道，217名肾病患者中33%血容量下降[7]，且在临床上经扩容处理并不一定引起利钠效应，表明肾病患者存在利钠障碍，远端肾小管钠重吸收增加和肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降低致水钠潴留[8]。

根据以往的研究，Hct的减少量能反映血浆容量扩张的情况[9]。在红细胞生成或破坏稳定的情况下，Hct可作为评估血浆容量改变的生物学标记[4]，血容量扩张的定义是Hct绝对下降≥0.5%。严重水肿定义为水肿患者体质量增加＞5%，出现外周凹陷性水肿说明体内液体积聚约5L（体质量增加5kg）[10,11]。本组患者严重水肿占88.1%，治疗组治疗后Hb和Hct较治疗前均增加，说明治疗前患者的血容量是增加的。

表1 两组治疗前一般资料比较Table 1 Comparison of clinical data between two groups before treatment

表2 两组相关临床指标随访前后变化情况Table 2 Changes in general characteristics and laboratory indices of the subjects before and after treatment (±s )

表2 两组相关临床指标随访前后变化情况Table 2 Changes in general characteristics and laboratory indices of the subjects before and after treatment (±s )

F/H:furosemide/hydrochlorothiazide;F/S:furosemide/spironolactone;SBP:systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure;24h UV:24h urine volume;Alb:plasma albumin;Hb:hemoglobin;Hct:hematocrit;Na:natrium;Ald:aldosterone;BNP:brain natriuretic peptide

Item F/H group(n＝63) F/S group(n＝55)Before treatment After treatment P value Before treatment After treatment P value Body mass(kg) 067.19±10.06 *60.46±9.96* 0.000 69.40±9.68 64.62±9.39 0.000 SBP(mmHg) 143.06±19.03 136.70±20.70 0.000 137.29±20.87 132.33±22.19 0.002 DBP(mmHg) 090.24±10.88 086.92±15.50 0.019 086.80±11.55 086.16±12.20 0.46524h UV(ml) 1141.90±192.67 *3209.52±521.70* 0.000 1154.91±188.83 2143.64±347.35 0.000 Alb(g/L) 34.41±8.42 35.95±8.80 0.012 33.69±7.32 35.09±7.11 0.013 Hb(g/L) 120.49±16.79 125.48±18.28 0.000 122.12±17.02 123.20±16.24 0.166 Hct(%) 37.60±5.23 39.39±5.84 0.000 38.26±5.74 38.73±5.45 0.193 Na(mmol/L) 140.00±3.930 *137.60±4.75*0 0.000 141.00±3.970 139.98±4.280 0.002 Ald(pg/ml) 206.55±95.00 0237.13±102.79 0.000 204.58±80.33 212.11±85.56 0.157 BNP(pg/ml) 0322.29±101.30 *270.06±92.21* 0.000 326.44±91.42 0317.40±101.90 0.136

表3 两组治疗后水肿程度比较Table 3 Comparison of edema level between two groups after treatment [n(%)]

既往研究报道，水肿时血容量增高、醛固酮水平降低，水肿缓解后Ald升高[4,5]，肾病综合征水肿期BNP显著升高[13]。本研究中，治疗组Ald治疗后较治疗前升高，肾病水肿期BNP升高，观察组治疗后较治疗前降低，与文献报道一致[12]。

联合应用利尿剂治疗肾病水肿是提高疗效的措施之一，特别是袢利尿剂结合噻嗪类利尿剂最为常用且有效[1,2,10,14,15]。有研究报道，对于呋塞米治疗心脏手术后出现水肿反应不佳的患者，加用噻嗪类利尿剂能有效缓解水肿[1]。老年肾衰患者用呋塞米和美托拉宗（metolazone）联合治疗[16]，外周水肿减轻，体质量下降2～5kg，没有血压波动和电解质紊乱。本研究结果与文献一致，治疗组治疗后体质量下降程度、Na下降程度、每天尿量增加程度和BNP下降程度均高于对照组。在常规补钾情况下，血钾没有明显变化。另外强力利尿治疗后血尿酸也没有明显变化；呋塞米利尿治疗结合低盐饮食亦可增加疗效[17]。

有报道称，2型糖尿病肾病CKD 4～5期患者长期应用袢利尿剂者伴有严重水肿，加用小剂量氢氯噻嗪剂治疗12个月后，会出现血压和蛋白尿明显下降的肾保护作用；水肿改善、体质量减轻、白蛋白升高和Na下降，没有发现特别副作用[3]。噻嗪类利尿剂在GFR低的情况下仍是有效的排钠利尿剂[18,19]。本组肾功能损伤严重的患者治疗后水肿减轻、体质量下降、血压和Na下降、白蛋白升高，与文献一致。

袢利尿剂和噻嗪类利尿剂联合用药明显强化尿钠的排泄[14]。两者对肾单位不同部位进行连续阻断，产生所谓的超加性尿钠排泄效应。噻嗪类利尿剂具有双重作用，噻嗪类药物的结构包括苯噻嗪核和磺酰胺基团，后者使噻嗪类保留了碳酸酐酶抑制剂的特性，噻嗪类在肾脏远曲小管阻断Na/Cl转运和不同程度在近曲小管抑制碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA），使流进亨利氏袢升支粗段（thick ascending limb of Henle’s loop，TALH）的Na增多，有利于袢利尿剂更好地发挥作用。袢利尿剂在TALH抑制Na/K/Cl转运，使流入远曲小管的Na增多，增强噻嗪类利尿剂的排钠作用；还会增加Ca排泄并传递到远曲小管，降低主细胞顶端Na的传导率，进一步抑制尿钠吸收（作用类似Na通道阻滞剂），从而能出现超加性尿钠排泄。长期袢利尿剂治疗，由于上皮细胞的肥大和增生以及Na/K-ATP酶的活化，会出现利尿剂耐受，给予噻嗪类可防止远曲小管Na/K-ATP酶的活化，再次支持联合用药可以抵消利尿剂耐受的理论。

我们的治疗方案简单实用，且不会出现高钾血症，即使在严重肾功能不全的患者仍然有效。国内有用呋塞米或氢氯噻嗪与螺内酯或氨苯蝶啶合用治疗老年人心源性水肿失败的临床分析[20]，从而反证袢利尿剂和噻嗪类利尿剂联合比传统治疗方案有效。由于老年人的机体含水量减少，利尿治疗时易出现脱水和电解质紊乱，该联合用药方案适合于严重水肿患者的短期治疗，长期应用要慎重[21]，在治疗过程中应加强血容量和电解质变化的监测。

总之，大多数老年肾病伴严重水肿的患者能从袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的简单组合中获益，且对肾功能不全的患者也安全有效，值得临床推荐。

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