1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]肼的合成工艺改进

王　凯， 陈　强， 张秀芹， 岳邦毅

(常州南京大学 高新技术研究院，江苏 常州　213164)



·研究简报 ·

1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]肼的合成工艺改进

王凯*， 陈强， 张秀芹， 岳邦毅

(常州南京大学 高新技术研究院，江苏 常州213164)

摘要：以3,5-二甲基苯胺和2-莰酮为起始原料，在微波促进下，经缩合反应制得N-(3,5-二甲基苯基)-1-(1S,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-亚胺(1); 1经硼氢化钠还原后再与羟胺-O-磺酸经胺化反应合成了1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]肼，总收率70.4%，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

关键词：螺噁嗪； 1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]肼； 微波辅助反应； 合成； 工艺改进

螺噁嗪类光致变色化合物具有较好的光响应性，较快的褪色速度及较好的光稳定性，是一类重要的有机光致变色材料，在有机光致变色树脂镜片、数据记录、光信息存储、光滤波器和防伪等领域有着广泛的应用[1-2]。1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)肼(3)是合成螺噁嗪类化合物的重要中间体。研究发现，引入含有1-(2-莰烷基苯基)-1-苯肼这类官能团后，所合成的螺噁嗪类化合物具有更好的光稳定性、更快的光响应性以及更快的褪色速度[3-4]。

由于2-莰酮本身化学结构的特殊性，目前3的制备方法研究较少。已报道的方法主要有：CHAN Y P等[5]以苯胺和2-降冰片烷酮为原料，苯并三氮唑为催化剂，高温条件下回流反应16 h。

Scheme 1

除去溶剂后加入硼氢化钠还原制得相应的仲胺，再经重氮化反应制得肼。经验证，该方法原料易得，步骤较少，但耗时(72 h)长，且总收率较低(15%)。这是因为，一方面，位阻效应导致了2-莰酮的羰基部位难以被活化，从而难与苯胺发生亲核加成反应；另一方面，此方法利用重氮化反应由N-(3,5-二甲基苯基)-1-(1S,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(2)制备3时，存在收率低，条件苛刻，反应不易控制等缺陷。目前国内研究及工业所用的3全部依赖进口，这大大提高了研发及生产成本。因此，设计收率高、后处理简单、反应时间短的合成3的新路线至关重要。

本文以3,5-二甲基苯胺和2-莰酮为起始原料，通过微波促进的缩合反应制得N-(3,5-二甲基苯基)-1-(1S,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-亚胺(1)； 1经硼氢化钠还原后再与羟胺-O-磺酸经胺化反应合成了3(Scheme 1)，总收率70.4%，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。并对合成1的反应条件进行了优化。

1实验部分

1.1仪器与试剂

X-4型显微熔点仪(温度未校正)；Bruker MD(300 MHz和500 MHz)型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；FINNIGAN-LCQ型质谱仪； WBFY-205型微波反应器。

所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1) 1的合成

在烧瓶中加入二甲苯20 mL， 3,5-二甲基苯胺5.0 g(41.26 mmol)和2-莰酮6.3 g(41.26 mmol)，搅拌使其溶解；加入催化剂苯并三氮唑(BTA)4.9 g和除水剂无水硫酸镁5.0 g(41.53 mmol)，置于带有空气冷凝管及回流冷凝装置的微波反应器(输出功率为400 W)中，回流反应10 min。冷却，重复上述微波反应至终点(TLC监测，约2 h)。冷却至室温，过滤，滤液减压除溶得淡黄色固体1 10.54 g，直接进行下一步反应。

(2) 2的合成

在反应瓶中加入1 10.54 g(41.26mmol)和无水乙醇50 mL，搅拌使其溶解；分批加入硼氢化钠0.15 g，加毕，反应30 min(TLC监测)。减压除溶，冰水浴冷却，缓慢加入水100 mL，反应1 h。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有机相，减压除溶，剩余物经柱层析[洗脱剂： A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]纯化得淡黄色油状液体2 9.9 g，两步收率88%；1H NMRδ： 0.88(s， 3H， CH3)， 0.94(s， 3H， CH3)， 1.03(s， 3H， CH3)， 1.24～1.30(m， 2H， CH2)， 1.68～1.74(m， 2H， CH2)， 1.78～1.79(m， 2H， CH2)， 1.87～1.90(m， 1H， CH)， 2.25(s， 6H， CH3)， 3.25～3.30(m， 1H， CH)， 3.68(s， 1H， NH)， 6.24(s， 2H， ArH)， 6.34(s， 1H， ArH)； ESI-MSm/z： 258.31{[M+H]+}。

(3) 3的合成

在单口烧瓶中加入2 9.9 g(38.46 mmol)，二氯甲烷20 mL和三乙胺3.89 g，搅拌使其溶解制得溶液A。

氮气保护下，在三口瓶中加入羟胺-O-磺酸6.52 g(57.69 mmol)和二氯甲烷20 mL，搅拌使其溶解；于室温缓慢滴加A，滴毕，反应24 h。冷却至5 ℃，加入水50 mL和25%氨水30 mL，反应15 min。静置分层，水相用二氯甲烷(30 mL)萃取，合并萃取液和有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除溶，剩余物经柱层析(洗脱剂：A=10 ∶1)纯化得黄色固体3[6]8.38 g，收率80%， m.p.52.6～55.3 ℃；1H NMRδ： 0.83(s， 3H， CH3)， 0.84(s， 3H， CH3)， 1.15～1.33(m， 2H， CH2)， 1.13～1.15(s， 3H， CH3)， 1.36～1.59(m， 2H， CH2)， 1.66～1.78(m， 2H， CH2)， 3.17(m， 2H， NH2)， 2.23～2.25(m， 1H， CH)， 3.46～3.49(m， 1H， CH)， 2.29(s， 6H， CH3)， 6.51(s， 1H， ArH)， 6.58(s， 2H， ArH)； ESI-MSm/z： 273.3{[M+H]+}。

2结果与讨论

2.1合成1的反应条件优化

(1) 反应方式

制备亚胺的传统方法是采用普通加热回流装置，反应时间较长，部分原料氧化变黑，从而导致收率不高；采用微波辅助加热的方式，反应时间大大缩短，收率大幅度提升。在相同的反应条件下，考察不同加热方式对1收率的影响，结果见表1。

由表1可见，采用微波加热方式，1的收率由55%提升至80%。可能是由于微波加快了分子之间的碰撞，活化了反应。由表1还可见，微波加热使反应时间由16 h缩短至2 h，节约了能耗，绿色环保。

表1　加热方式对1收率的影响*

*反应条件同1.2(1)。

(2) 除水剂

合成亚胺过程中会有一定量的水生成，水的存在会影响反应平衡向右进行，降低收率，同时也会使生成的亚胺分解，所以在该反应中除水至关重要。传统方法采用分水器分水，这会导致实验后段分水不完全，影响反应进程。本实验采用加入固体干燥剂除水，使水与有机相分离，考察了不同除水剂对收率的影响，结果见表2。由表2可见，无水硫酸镁的加入使收率有较大幅度提高。

表2　除水剂对1收率的影响*

*采用微波辅助加热，其余反应条件同表1。

综上所述，采用微波辅助加热的方式，以硫酸镁为除水剂，1的收率为88%。

2.23的合成

目前由仲胺制备肼的方法主要是用亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，再经LiAlH4还原制得肼。该方法操作复杂，反应难以控制，且收率不高。本文采用羟胺-O-磺酸胺化，使收率大大提高。在其他反应条件相同情况下，本文按照文献[6]进行了对照实验。结果表明：采用文献方法，3的收率为35%，而采用羟胺-O-磺酸胺化的方法，收率提高至80%，且操作方便，后处理简单。

3结论

首次采用微波辅助加热制亚胺及羟胺-O-磺酸胺化制肼的方法，设计了一条新的合成3的路线，总收率达70.4%。此路线具有收率高、条件温和、操作安全、绿色环保等优点，为合成含有该类官能团的螺噁嗪类光致变色化合物打下了基础，为其工业化生产提供重要的参考价值。

参考文献

[1]Zhao W, Carreira E M. Solid-phase synthesis of photochromic spiropyrans[J].Org Lett,2005,7(8):1609-1612.

[2]Wang Z, Meng Q, Zhang Z,etal. Synthesis and photochromic properties of substituted naphthopyran compounds[J].Tetrahedron,2011,67(12):2246-2250.

[3]Todor D, Stela M. Synthesis of photochromic chelating spironaphthoxazines[J].Dye Pigment,2002,53：101-108.

[4]Heller H G. The development of photochromic compounds for use in optical information storage[J].J Chem Ind(London),1978,18：193.

[5]Chan Y P. Photochromic spiroxazines,compositions and articles containing them：US 006 030 555 A[P].2000.

[6]Roger T B. Preparation of 4-chloro-3-sulphamoyl-N-(2,3-dihydro-2-methyl-1H-indol-1-yl)benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1H-indole and hydroxylamine-O-sulphonic acid:US 5 110 946[P].1992.

Process Improvement on the Synthesis of1-(3,5-Dimethylphenyl)-1-[(1S,4S)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hydrazine

WANG Kai*,CHEN Qiang,ZHANG Xiu-qin,YUE Bang-yi

(High-Tech Research Institute of Nanjing University, Changzhou 213164, China)

Abstract：3,5-Dimethyl-N-[(1S,4S)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ylidene]aniline(1) was prepared by microwave-assisted condensation of 3,5-dimethylaniline with 2-camphonone. 1-(3,5-Dimethylphenyl)- 1-[(1S,4S)- 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hydrazine in total yield of 70.4% was synthesized by reduction of 1 by NaBH(4 )followed by amination with hydroxylamine-O-sulfonic acid. The structure was confirmed by1H NMR and ESI-MS.

Keywords：spirooxazine; 1-(3,5-dimethylphenyl)- 1-[(1S,4S)- 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hydrazine; microwave-assisted reaction; synthesis; process improvement

中图分类号：O623.75

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.03.15087

作者简介：王凯(1986-)，男，汉族，江苏常州人，硕士，工程师，主要从事有机化学的研究。 E-mail: wkcoool@163.com

基金项目：江苏省常州市科技项目[科技支撑计划(工业)(CE20140028)]

收稿日期：2015-04-20；

修订日期：2016-01-10