国产药迎来大风口

张曙霞

未来五年拟研制30个新药，其中8～10个为原创性新药。

让国内恶性肿瘤、心脑血管疾病及糖尿病等患者“望价兴叹”的进口药或将迎来一批竞争对手。

按“十三五”《规划纲要》，“鼓励研究和创制新药”被列为推进健康中国建设的重点之一。国务院办公厅出台的《关于促进医药产业健康发展的指导意见》则将“加强技术创新”排在七大任务之首，并推出优化科技资源配置、加大财政金融支持、深化审评审批改革及支持创新产品推广等保障措施。

国家层面定调鼓励创新药研发，一方面为满足国内不断增加的健康需求并使之不再受制于跨国药企，另一方面更是为促进国内制药行业从“仿制”向“创制”升级。

政策密集出台的背后，是颇为“骨感”的行业现状：国内95%的化药都是仿制药;在用于治疗糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤等重症的化药方面，外资药企几乎占据垄断地位。而且，相比欧美大型药企，国内药企的研发投入无论总量还是占销售收入比例都远远不够。用业内人士的话说，国内药企缺乏新药研发创制的DNA。

“我国药物研发实力总体还比较薄弱，尤其是在新靶点、新作用机制等最重要的创新方面。”中国科学院院士陈凯先告诉《财经国家周刊》记者。

“‘十三五力求变。”中国工程院院士桑国卫谈及未来五年重大新药创制目标时说，拟研制30个新药，其中8～10个为原创性新药。

国家出钱产业出货

创新药主要指具有自主知识产权的1.1类新药，包括针对新靶点或已知靶点首次研发出的品种（First-in-Class），以及针对已知靶点但与已有药物属于不同结构的新药（分Me-too、Me-better、Best-in-class三类）。

目前国内已上市的创新药主要是Me-too/Me-better类，即在已知靶点上的跟踪创新。例如，恒瑞医药的艾瑞昔布、贝达药业的埃克替尼、先声药业的艾拉莫德都属于Me-too药。而由于国内药理学、病理学等基础科学相对薄弱、原始创新能力不足，加之First-in-Class品种本身开发难度巨大，国内药企在这一领域尚无突破，没有获批上市的品种。

关于创新药研发，业内有“两个10”之说，即研发一种创新药平均历时10年、耗费10亿美元，一般企业难以承受。

国家对基础研究的支持就成为了推动产业创新的“家底”。

“为支持创新药物的培育和发展，我国自2008年开始实施新药创制重大专项。”陈凯先介绍说。

公开报道显示，专项在“十一五”期间已安排资金58.6亿元，“十二五”期间78.1亿元，到2020年，我国在新药专项上的总投入将达到260亿元。

据了解，到2015年底，重大新药创制专项已累计立项1596项，覆盖了新药临床前、临床研究、Ⅳ期研究、产业化研究等多个阶段，囊括一批针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、自身免疫性疾病等创新药。

例如，已有23个自主研发一类新药获批新药证书，19个品种取得生产批件并上市，实现了在某些领域的国际“并跑”甚至“领跑”，以国内第一个具有完全知识产权的小分子靶向抗肿瘤药埃克替尼、全球第一个获批的针对晚期胃癌的小分子靶向药阿帕替尼以及全球首个针对手足口病的EV71型灭活疫苗等为代表。

而且，此前设立的专项为“十三五”新药研发储备了大量资源。数据显示，目前有100多个一类新药进入申报临床阶段，其中10多个品种正在申报生产，有望于“十三五”期间获得新药证书。

这中间有不少有望成为Me-better的品种，像抗肿瘤领域有恒瑞医药的法米替尼和SHR-1210、百济神州的BGB-283等;也不乏有望成为First-in-Class 的品种，比如恒瑞医药用于治疗糖尿病的瑞格列汀、贺普生物的抗乙肝新药贺普拉肽等，但开发难度巨大。

同时，在专项支持下，由药品临床试验平台、企业技术创新平台等组成的国家药物创新体系也初步建成。

桑国卫曾公开表示，“十三五”期间重大新药创制专项将重点针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、精神性疾病等10类疾病治疗，强化源头创新和转化研究。具体到化药方面，重点开展针对新靶点、新机制创新药以及新释药系统、新制剂的研发;生物药方面，重点开展新型抗体药、抗体偶联药、新型免疫治疗、基因治疗等研发;中药领域，重点开发基于经典名方及疗效特色明显的中药复方、院内制剂等。

除重大专项外，创新药研发还得到了科技部创新基金、国家“863计划”等扶持。

显然，重大专项的实施对国内创新药研发起到了很大推动作用，但也面临不少质疑。

“新药创制贡献很大，但效率没达到。”思路迪医疗科技集团创始人熊磊表示，以科研院校为主体的创新模式下，新药研制与临床价值以及市场需求之间存在脱节。

从事医药领域投资的约印创投CEO郑玉芬则表示，非VC的专家能够看到的面相对有限，更多还是从科研的角度选项目，选中的并不一定具有商业价值，资金的放大效应没有发挥出来。“政府可以利用市场化机制，将专项资金以引导基金的形式交给VC/PE去全国扫项目，优中选优。”郑玉芬说。

还有药企人士认为，专项支持的项目中，替尼类品种扎堆严重，中药品种稀少，还存在落后或已被市场淘汰的研究方向或技术。

中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖告诉《财经国家周刊》记者，他们正在对“十一五”、“十二五”期间重大新药创制专项实施进行成本效益评估，成果近期会出来。

在国家政策驱动下，行业创新能力的提升更多还是靠企业。相比欧美大型药企，国内企业研发投入无论总量还是占销售收入比例都远远不够。例如，罗氏制药2014年研发投入约103亿美元，而同花顺数据显示，同期国内67家上市药企研发投入一共不到9亿美元。2015年，礼来、阿斯利康等研发投入占销售收入比例都超过20%，国际平均水平为8%，而国内这一数值仅为2%。

但随着国内药企越来越重视研发，这一差距正在缩小。近期多家上市药企发布的年报显示，2015年研发投入超过3亿元的至少有8家，研发投入增幅远高于同期营收增幅。其中复星医药高达8.3亿元，同比增长21.3%，信立泰的研发增幅更是达到了117.8%。

“10年内，国内针对重大疾病领域的新药研发水平与国际先进水平差距会明显缩小。”科伦药业董事长刘革新建议，一方面需要企业自主创新，提高整合优秀资源的能力;另一方面国家对于重大创新平台还应给予更多扶持。

资本重金追“新”

股市动荡似乎并没有吓到国内医药研发企业和该领域的投资者。在开年掀起的一波融资潮中，多家企业完成或正准备融资。

今年2月，从事抗癌药研发的百济神州成功登陆美国纳斯达克，完成首次公开发行，融资1.584亿美元。据公开报道，江苏豪森药业和先声药业也正在推进上市计划。

优秀的初创期新药研发公司同样获得资本青睐。也是在2月，致力于新一代靶向肿瘤药物开发的苏州同宜医药收到来自通和资本的独家A轮投资，专注治疗癌症等重大疾病的Best-in-Class品种研发的南京英派药业则获得了由华岭资本、越秀产业基金等多家机构约1000万美元的B轮投资。

此外，不少中小企业如诺思兰德、仁会生物、星昊医药等则选择在新三板为新药研发筹集资金。

一些受访药企负责人对《财经国家周刊》记者表示，与政府直接的资金扶持相比，优良的资本环境对新药研发至关重要。而几年前，新药研发风险高、回本慢的特点让大部分投资机构和银行望而却步，尤其是处于研发初期的项目或公司很难获得投资。

“国内VC起步比较晚，2012年之前更喜欢短平快的东西。”康方生物医药董事长兼总裁夏瑜说，随着国内新药开发公司越来越多，加上一些成功案例（如贝达药业凯美纳）的提振，资本市场开始看到投资创新药研发的价值。

上市公司纷纷布局创新药和重磅生物药。据上证报资讯，从去年到今年1月中旬，A股生物医药行业并购数量295起，其间并购标的确定生物制药、中药、化药的创新药范畴的事例占比42%，包括康恩贝、华润双鹤在内的近90家上市公司均重金收购新药研发实力强的制药公司。

此外，药明康德、泰格医药、海普瑞、迪安确诊等多家药企设立投资并购基金，其中大量资金有望投向创新药领域。

“通过药明康德的平台，搭建一个虚拟研发的创新环境，一旦达到创新基金条件，可能他们（创新者）连实验室或办公室都不需要，只要把想法告诉我们，就可以开展全方位的合作。”杨青介绍。这其实就是渐趋流行的“IP（知识产权）+VC（风险投资）+CRO（研发外包）”的药物创新模式。

类似的医药概念基金还包括江苏连云港医药产业基金、吉林省医药产业基金、昆药集团产业并购基金、海南海药医药产业创业投资基金、四川德阳医药产业发展基金等。

“总体看来，新药研发融资环境有所改善，尤其是2015年上半年投资机构都很积极。”郑玉芬表示，但从去年下半年开始，由于受股灾影响，不论是二级市场还是一级市场，寒冬气息很明显，投资人对包括新药研发在内的烧钱项目还是比较谨慎。

郑玉芬还说，国内新药投资环境的彻底转变受以下因素影响：一是目前国内上市公司新药研发能力还比较弱，踏踏实实做研发的企业为数不多，这造成二级市场依然相对比较短视，支持新药研发的热情和积极性不够;二是国内创新人才储备短期很难上来;三是国内药企集中度比较差，且多以仿制药发家，缺乏新药研发创制的DNA，做锦上添花的创新很难。

海外授权风生水起

面对新药开发庞大的资金投入和漫长的审批周期，很多企业难以独自支撑。除了在资本市场获得能量，国内不少创新型医药公司将视野延至海外，寻求新药研发新路径。

3月2日，康方生物医药与国际制药巨头默沙东签署合作协议。此次合作，默沙东将获得康方生物自主研发的抗体新药项目AK—107全球独家开发和推广权，康方则获得总计2亿美元的各阶段性付款。

在夏瑜看来，康方的制药研发平台与默沙东成熟的后期临床试验及商业优势相结合，必将加快康方新药进入全球市场的进程。

这一合作被视为国产创新药在海外市场取得的新突破。其实，创新型医药公司选择与跨国药企合作，康方并非首例。国内不少药企创新研发均开启了国际化交易，海外授权风生水起。

据《财经国家周刊》记者不完全统计，到目前为止，国内至少有5家企业达成类似合作开发模式，适应症主要集中在肿瘤领域，且均为市场追捧的生物制剂。

例如，今年1月初，正大天晴与强生制药就一款治疗乙肝的创新药物签署独家许可协议，强生支付总额达2.53 亿美元首付款和里程金以及上市后的销售提成。该药处于临床前开发阶段，强生将在中国之外开展该产品的全球开发、生产、注册和商业化推广。

又如，去年恒瑞医药将PD-1抗体SHR-1210国外权益出售给英赛德（Incyte），获得首付2500万美金、7.7亿美元里程碑款以及海外上市后的销售提成。

夏瑜表示，康方开展了近20个新药研发项目，但要想通过一企之力将这些项目变成新药，几乎不可能，未来绝大部分还是会选择与国内或国际药企合作开发的模式。

“这个模式有利有弊。”陈凯先认为，利的方面，目前国内自主研发和国际市场开拓能力相对薄弱、经验缺乏，与跨国药企合作可以让国内药企的新药项目在较小的风险和投资情况下走向国际，也加速了新药上市的周期，同时也能积累在国际市场准入、与医疗保险公司谈判、与医师协会谈判等方面的经验。弊处和风险在于，可能出现国内核心技术专利保护的问题。

值得一提的是，《中国制造2025》重点领域技术创新绿皮书指出，推动一大批企业实现药品质量标准和体系与国际接轨，加快国产药品的国际化发展进程。其中特别提到，到2020年，按照国际药品标准，研制并推动10-20个化学药及其高端制剂、3-5个新中药、3-5个新生物技术药在欧美等发达国家完成药品注册。海外授权模式或将有助于该目标的实现。

逆向研发新思路

“别人做药找靶点，我们是找人群。”思路迪医疗科技集团CEO龚兆龙说。他拥有10年的FDA新药审评经验。

陈凯先介绍，受需求推动，当前肿瘤领域成为全球药物研发的重点，抗肿瘤药物研发量约占全球所有药物研发总量的1/3。国内重大新药创制专项的支持重点和大多数药企创新药研发的方向也都瞄准该领域。

据了解，开发抗肿瘤药主要有两种路径，一是从靶点出发，二是从临床出发。目前前者是国内大多数新药研发企业的策略，即药物开发历经靶点识别与验证的前期研究、先导化合物的发现和优化、临床前体内外药理学和药效学研究、毒理学安全性评价，然后顺次开展Ⅰ到Ⅲ期临床试验等阶段，在充分证明有效性和安全性的前提下获准上市。

“但这种模式下研发的药90%是失败的。”龚兆龙说，主要是因为没有找到正确的靶向人群而导致Ⅲ期临床试验失败。而且，这一路径研发出来的抗肿瘤药有效率也很低，此外，跟进热门靶点的模式主攻的还是Me-too、Me-better品种，市场空间相对有限。

控制临床试验的成功率是抗肿瘤药研发的关键因素之一。熊磊指出，肿瘤是一种基因组疾病，从预防、用药到新药开发，都要靠数据支持每个决策。

“我们的新药研发思路是逆向的，从病人出发，新药开发成功率将大大提高。”龚兆龙说，即先确认一些潜在药物（包括已批准上市的药、国内天然药物库以及在研新药等）在人群中的反应情况和疗效，再通过技术将有效病人群体找出，针对这些人群做药物研发。

这一工作的基础是人群的基因组数据库。据悉，思路迪已经建立了全球最大的肝癌原代细胞库，这些细胞株来自国内肝癌病人，包含病人肿瘤组织的基因信息。基于此，思路迪有四个药物正在研发，包括一个PD-L1抗体药物。“PD-L1在2020年一旦通过批准上市，销售额有望在3-5年内突破100亿元。”熊磊称。

龚兆龙预测，在肿瘤药物研发领域，未来将会有更多公司采取类似模式。

中国工程院院士刘昌孝近日撰文则建议，我国应顺应研发新药模式转变，制定安全、合理、有效、经济的药物治疗方案，针对中国的疾病谱专门开发新药。